Inavir干粉吸入剂20mg 2容器（2套件） イナビル吸入粉末剤20mg INAVIR DRY POWDER INHALER 第一三共三 流感

Inavir干粉吸入剂适用于甲型、乙型流感治疗，尤其适合发病 48 小时内的患者。

一、药品基本信息

1. 通用名称：拉尼米韦辛酸酯水合物吸入粉末剂
2. 英文名称：LANINAMIVIR OCTANOATE HYDRATE INHALATION POWDER
3. 商品名称：INAVIR° DRY POWDER INHALER（イナビル吸入粉末剤）
4. 剂型：吸入粉末剂
5. 适应证：A 型或 B 型流行性感冒病毒感染症的治疗及预防
6. 成分
   • 有效成分：1 容器中含拉尼米韦辛酸酯水合物 20.76mg（以拉尼米韦辛酸酯计 20mg）
   • 添加剂：乳糖水合物（注：作为杂质含有乳蛋白）
7. 性状：白色粉末

二、用法用量

补充说明

• 本药 1 容器含以拉尼米韦辛酸酯计 20mg 的药物，且药物填充于 2 处，需按以下方式吸入给药：

  适用情况	成人及 10 岁以上儿童	10 岁以下儿童
  治疗（单次给药）	2 容器（共 4 处）	1 容器（2 处）
  治疗（2 日给药）	2 容器（共 4 处）	1 容器（2 处）
  预防	2 容器（共 4 处）	1 容器（2 处）

• 治疗时，建议在症状出现后尽快开始给药，目前尚无证据支持症状出现 48 小时后给药的有效性。
• 预防时，需在与流行性感冒病毒感染症患者接触后 2 日内开始给药，目前尚无证据支持接触 48 小时后给药的有效性；且本药对给药开始 10 日后的流行性感冒病毒感染症无预防效果。

三、禁忌

四、注意事项

1. 特殊人群
   • 孕妇或可能妊娠的女性：仅在判断治疗益处大于风险时使用，动物实验（大鼠）显示本药可通过胎盘。
   • 哺乳期妇女：需综合考虑治疗益处及母乳营养的益处，决定是否继续哺乳，动物实验（大鼠）显示本药可转移至乳汁中。
   • 儿童：仅在判断患者可适当吸入给药时使用；对低出生体重儿、新生儿或婴儿，尚未开展以有效性和安全性为指标的临床研究，给药时需密切观察患者状态。
   • 老年人（65 岁以上）：老年人生理功能多有下降，给药时需密切观察患者状态。
   • 慢性呼吸器疾病患者（如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等）：此类患者使用经验较少，给药时需密切观察患者状态。
   • 有乳制品过敏史的患者：本药含作为杂质的乳蛋白，有报告显示可能引发过敏反应，给药时需注意。
   • 肾功能损害患者：肾功能损害可能影响本药代谢，给药时需关注患者肾功能情况。
   • 基础疾病患者（含糖尿病的慢性代谢性疾病、慢性心功能障碍等）或免疫功能低下者：给药时需密切观察患者状态。
2. 用药指导
   • 本药仅用于口腔吸入给药，不可通过其他途径给药。
   • 给药时，需向患者或监护人提供附带的使用说明书，并指导其正确使用，包括空容器的处理方法。
   • 本药为防湿铝塑包装，需在吸入前立即开封。
   • 无论是否服用抗流行性感冒病毒药物，流行性感冒患者均有出现异常行为的报告，可能导致跌倒等事故。需告知患者及家属：①可能出现异常行为；②若在家疗养，发热后至少 2 日内，家属等需采取措施防止跌倒等事故。尤其需注意，学龄后男性儿童及青少年出现可能导致跌倒等事故的严重异常行为的报告较多，且多在发热后 2 日内出现。
   • 流行性感冒病毒感染症可能合并细菌感染，且细菌感染症状可能与流行性感冒症状混淆，若为细菌感染，需采取如使用抗菌剂等适当措施。
   • 有报告显示本药给药后可能出现晕厥、休克症状，可能与流行性感冒病毒感染症伴随的发热、脱水等全身状态恶化有关，也可能因用力吸入本药或长时间憋气诱发，或由本药直接引起。需让患者充分理解说明书中的吸入方法，指导其在放松状态（如坐姿）下吸入。
   • 流行性感冒病毒感染可能导致气道敏感性增高，有报告显示可能出现支气管痉挛、呼吸功能下降，给药时需密切观察。
   • 本药对 C 型流行性感冒病毒感染症无效，对细菌感染症也无效，使用时需明确诊断。
   • 抗流行性感冒病毒药物并非对所有 A 型或 B 型流行性感冒病毒感染症的治疗都必需，使用本药前需慎重评估必要性。
   • 本药预防使用的对象原则上为流行性感冒病毒感染症患者的同居家属或共同生活者中的高危人群（老年人、慢性呼吸器疾病患者、慢性心疾病患者、代谢性疾病患者、肾功能障碍患者等）。
   • 流行性感冒的预防基础是疫苗预防，本药的预防使用不能替代疫苗预防。
3. 药物保存：室温保存

五、不良反应

1. 过敏反应
   • 发生率 0.5% 以下：荨麻疹
   • 频率不明：皮疹、红斑、瘙痒、过敏性休克、皮肤黏膜眼综合征（Stevens-Johnson 综合征）、中毒性表皮坏死融解症（TEN）
2. 消化系统反应
   • 发生率 0.5% 以上：腹泻
   • 发生率 0.5% 以下：胃肠炎、恶心、呕吐、腹痛、口腔炎、腹部胀满、食欲减退、腹部不适感
3. 其他不良反应
   • 精神神经系统：发生率 0.5% 以下（头晕、头痛）；频率不明（异常行为、晕厥、休克）
   • 呼吸系统：频率不明（咳嗽、支气管痉挛、呼吸困难）
   • 血液系统：发生率 0.5% 以下（白细胞数增加）
   • 肝脏：发生率 0.5% 以上（ALT 升高）；发生率 0.5% 以下（肝功能异常、AST 升高、γ-GTP 升高）
   • 泌尿系统：发生率 0.5% 以下（尿蛋白）
   • 其他：发生率 0.5% 以下（CRP 升高、尿中葡萄糖阳性）；频率不明（面部苍白、冷汗、血压下降）

六、药物相互作用

七、药理作用

1. 调整生物膜功能：无相关明确信息
2. 改善代谢异常：无相关明确信息
3. 调节血脂：无相关明确信息
4. 保护血管：无相关明确信息
5. 抗流感病毒作用
   • 作用机制：拉尼米韦辛酸酯水合物为前体药物，经水解转化为活性代谢物拉尼米韦后发挥抗流感病毒作用。拉尼米韦可选择性抑制 A 型和 B 型流行性感冒病毒的神经氨酸酶，阻止新形成的病毒从感染细胞中释放，从而抑制病毒增殖。
   • 体外抗流感病毒作用：拉尼米韦可在低浓度下抑制 A 型和 B 型流行性感冒病毒的神经氨酸酶（实验室株 IC50：2.32~38.8nM，临床分离株 IC50：1.29~26.5nM）；对奥司他韦磷酸盐耐药株（IC50：5.62~48.9nM）、甲型 H1N1 流感病毒（pdm09）（IC50：0.41nM）及高致病性禽流感 A 型（H5N1）病毒（IC50：0.28~2.1nM）也具有抗流感病毒作用（神经氨酸酶抑制活性）。
   • 体内抗流感病毒作用：在甲型流行性感冒病毒小鼠感染模型中，单次经鼻给予拉尼米韦辛酸酯水合物 6.6~660μg/kg，可显著降低肺中病毒滴度；给予 21~190μg/kg，可显著增加小鼠存活数量。在乙型流行性感冒病毒雪貂感染模型中，单次经鼻给予拉尼米韦辛酸酯水合物 24μg/kg 及 240μg/kg，可降低鼻腔冲洗液中的病毒滴度。在甲型 H1N1 流感病毒（pdm09）小鼠感染模型中，单次经鼻给予拉尼米韦辛酸酯水合物 700μg/kg，可显著降低肺中病毒滴度。在高致病性禽流感 A 型（H5N1）病毒小鼠感染模型中，单次经鼻给予拉尼米韦辛酸酯水合物 75μg/kg 以上，可降低感染 3 日后肺中病毒滴度；给予 750μg/kg 以上，可降低感染 6 日后肺中病毒滴度。
   • 耐药性：在国内开展的 8 项针对拉尼米韦辛酸酯水合物治疗流行性感冒病毒感染症的临床研究（含 1 项国际联合试验）中，从 1917 例患者中分离的流行性感冒病毒株，未发现对活性代谢物拉尼米韦敏感性降低的菌株。

八、药代动力学

1. 吸收
   • 成人：16 例健康成年男性单次吸入以拉尼米韦辛酸酯计 20mg 或 40mg 的本药后，活性代谢物拉尼米韦的血药浓度相关参数如下：

     给药剂量	例数	Cmax（ng/mL）	Tmax（hr）	AUC0-tz（ng·hr/mL）	t1/2（hr）
     20mg	8	19.0±3.1	4.0（3.0~6.0）	558.0±96.4	66.6±9.1
     40mg	8	38.3±9.8	4.0（3.0~6.0）	1080±156	74.4±19.3
     （注：Tmax 为中位数（最小值～最大值），其他参数为平均值 ± 标准差）

   • 儿童：19 例 4~12 岁流行性感冒病毒感染症儿童单次吸入以拉尼米韦辛酸酯计 20mg 或 40mg 的本药后，活性代谢物拉尼米韦的血药浓度如下（单位：ng/mL，平均值 ± 标准差）：

     给药剂量	例数	给药 1 小时后	给药 4 小时后	给药 24 小时后	给药 144 小时后
     20mg	8	12.0±8.1	17.6±10.0	5.3±2.7	0.5±0.8
     40mg	11	21.7±7.7	32.7±10.0	9.6±3.0	2.0±1.1

2. 分布
   • 组织分布：35 例健康成年男性单次吸入以拉尼米韦辛酸酯计 40mg 的本药后，活性代谢物拉尼米韦在血浆、肺泡黏液及肺泡巨噬细胞中的浓度相关参数如下：

     样本类型	Cmax（ng/mL）	Tmax（hr）	AUC last（ng·hr/mL）	t1/2（hr）
     血浆	25.45	3.5	826	45.7
     肺泡黏液	3.51×10³	4.0	88.1×10³	358.5
     肺泡巨噬细胞	143×10³	8.0	11.2×10⁶	211.0
     （注：各测定时间点 5 例，0.25 小时、2 小时、3.5 小时后血浆浓度为 35 例；血浆浓度在 0.25 小时后 1 例、168 小时后 2 例、240 小时后 4 例低于定量下限）

   • 大鼠单次气管内给予 14C - 拉尼米韦辛酸酯水合物后，放射性在主要靶组织气管和肺中浓度较高，肺中放射性浓度的消除半衰期为 23.2 小时，中枢神经系统（脑、脊髓）中几乎未检测到放射性。
   • 蛋白结合率（超离心法）：人血浆蛋白结合率方面，拉尼米韦辛酸酯水合物为 67~70%，活性代谢物拉尼米韦低于 0.4%（体外实验）。
3. 代谢：拉尼米韦辛酸酯水合物经吸入给药后，推测在气管和肺中通过水解转化为活性代谢物拉尼米韦。体外代谢试验（人肝微粒体）显示，拉尼米韦辛酸酯水合物及拉尼米韦对主要细胞色素 P450 亚型（1A2、2C9、2C19、2D6 及 3A4）无抑制作用；人培养肝细胞实验显示，拉尼米韦辛酸酯水合物及拉尼米韦不会诱导细胞色素 P450 亚型（1A2、3A4）。
4. 排泄：8 例健康成年男性单次吸入以拉尼米韦辛酸酯计 40mg 的本药后，至给药 144 小时，活性代谢物拉尼米韦的累积尿中排泄率为给药量的 23.1%。
5. 特殊人群药代动力学
   • 肾功能损害患者：13 例根据肌酐清除率（CLcr）划分的肾功能减退患者，单次吸入以拉尼米韦辛酸酯计 20mg 的本药后，活性代谢物拉尼米韦的 t1/2 无变化；与肾功能正常者相比，轻度肾功能损害（CLcr：50~80mL/min）、中度肾功能损害（CLcr：30~50mL/min）、重度肾功能损害（CLcr：＜30mL/min）患者的 AUC0-inf 分别为 1.1 倍、2.0 倍、4.9 倍。
   • 老年人：6 例健康老年人（65 岁以上）单次吸入以拉尼米韦辛酸酯计 40mg 的本药后，与非老年人（20~45 岁）相比，活性代谢物拉尼米韦的 Tmax 无变化，Cmax 为 0.5 倍，AUC0-inf 为 1.8 倍。

九、临床研究

1. 治疗试验结果
   • 国际联合 Ⅲ 期试验（成人）：在日本、台湾、韩国、香港开展以奥司他韦磷酸盐为对照药的国际联合 Ⅲ 期双盲比较试验，共纳入 1003 例患者（日本 787 例、台湾 188 例、韩国 21 例、香港 7 例），主要评价指标为流感患病时间（所有流感症状改善至 “无” 或 “轻度” 并持续 21.5 小时以上的时间）。结果显示，拉尼米韦辛酸酯 40mg 单次吸入组流感患病时间中位数为 73.0 小时，奥司他韦 75mg 组（每日 2 次，连续 5 日口服）为 73.6 小时，两组差异的 95% 置信区间上限（6.9 小时）低于非劣性界限值 18 小时，证实本药单次吸入给药非劣于奥司他韦多次口服给药。拉尼米韦辛酸酯 40mg 组不良反应发生率为 13.1%（44/337 例），主要不良反应为腹泻（6.5%，22/337 例）。
   • 国内 Ⅲ 期试验（儿童）
     • 3~9 岁儿童：开展 Ⅲ 期双盲比较试验，拉尼米韦辛酸酯 20mg 单次吸入给药，对照药为奥司他韦磷酸盐（以奥司他韦计 2mg/kg/ 次，每日 2 次，连续 5 日口服），共纳入 123 例患者（拉尼米韦组 61 例、奥司他韦组 62 例）。主要评价指标为流感患病时间（咳嗽和鼻部 2 种症状改善至 “无” 或 “轻度” 且体温降至 37.4℃以下，并持续 21.5 小时以上的时间）。结果显示，拉尼米韦组流感患病时间中位数为 56.4 小时，奥司他韦组为 87.3 小时。拉尼米韦组不良反应发生率为 8.2%（5/61 例），主要不良反应为腹泻（4.9%，3/61 例）、呕吐（3.3%，2/61 例）。
     • 10~19 岁青少年：开展双盲比较试验，患者单次吸入拉尼米韦辛酸酯 20mg 或 40mg，共纳入 120 例患者（20mg 组 64 例、40mg 组 56 例）。主要评价指标为流感患病时间（所有流感症状改善至 “无” 或 “轻度” 并持续 21.5 小时以上的时间）。结果显示，20mg 组流感患病时间中位数为 87.1 小时，40mg 组为 76.0 小时，两组差异无统计学意义（中位数差异：-11.1 小时，95% 置信区间：-32.9~13.0），但 40mg 组流感患病时间较 20mg 组更短。20mg 组不良反应发生率为 3.1%（2/64 例），主要为腹泻；40mg 组不良反应发生率为 5.4%（3/56 例）。
2. 预防试验结果
   • 国内 Ⅲ 期试验（成人及 10 岁以上儿童）
     • 单次吸入给药：以 A 型或 B 型流行性感冒病毒感染症患者的同居家属或共同生活者（10 岁以上）为对象，开展双盲试验，评价拉尼米韦辛酸酯 40mg 单次吸入及 20mg 每日 1 次连续 2 日吸入对流感病毒感染症 10 日内发病的抑制效果，共纳入 791 例患者（40mg 单次组 267 例、20mg 2 次组 269 例、安慰剂组 265 例）。结果显示，40mg 单次组临床流感病毒感染症发病比例为 4.5%（12/267），20mg 2 次组为 4.5%（12/269），安慰剂组为 12.1%（32/265）；40mg 单次组与安慰剂组相比，发病比例显著降低（P=0.0015）；40mg 单次组、20mg 2 次组相对于安慰剂组的发病风险降低率（95% 置信区间）分别为 62.8%（29.3~80.4）、63.1%（29.8~80.5），两组效果相近。按病毒型别及亚型分析，A 型（H3N2）病毒感染发病比例：40mg 单次组 4.5%（12/265）、20mg 2 次组 4.7%（12/258）、安慰剂组 12.4%（32/258）；B 型病毒感染发病比例：三组均为 0.0%。40mg 单次组不良反应发生率为 1.9%（5/267 例），20mg 2 次组为 1.9%（5/269 例），主要不良反应为尿中葡萄糖阳性（0.7%，2/267 例）。
     • 2 日吸入给药：以 A 型或 B 型流行性感冒病毒感染症患者的同居家属或共同生活者（10 岁以上）为对象，开展双盲比较试验，评价拉尼米韦辛酸酯 20mg 每日 1 次连续 2 日吸入对流感病毒感染症 10 日内发病的抑制效果，共纳入 965 例患者（拉尼米韦组 487 例、安慰剂组 478 例）。结果显示，拉尼米韦组临床流感病毒感染症发病比例为 3.9%（19/487），安慰剂组为 16.9%（81/478），拉尼米韦组发病比例显著低于安慰剂组（P<0.0001）；相对于安慰剂组的发病风险降低率（95% 置信区间）为 77.0%（62.7~85.8）。按病毒型别及亚型分析，A 型（H3N2）病毒感染发病比例：拉尼米韦组 3.6%（16/443）、安慰剂组 17.3%（75/434）；B 型病毒感染发病比例：拉尼米韦组 7.0%（3/43）、安慰剂组 14.0%（6/43）。拉尼米韦组不良反应发生率为 3.1%（17/552 例），主要不良反应为腹泻（0.7%，4/552 例）。
   • 国内 Ⅲ 期试验（10 岁以下儿童）：以 A 型或 B 型流行性感冒病毒感染症患者的同居家属或共同生活者（2~9 岁）为对象，开展双盲比较试验，评价拉尼米韦辛酸酯 20mg 单次吸入对流感病毒感染症 10 日内发病的抑制效果，共纳入 341 例患者（拉尼米韦组 171 例、安慰剂组 170 例）。结果显示，拉尼米韦组临床流感病毒感染症发病比例为 10.5%（18/171），安慰剂组为 19.4%（33/170），拉尼米韦组发病比例显著低于安慰剂组（P=0.0232）；相对于安慰剂组的发病风险降低率（95% 置信区间）为 45.8%（7.5~68.2）。按病毒型别及亚型分析，A 型（H3N2）病毒感染发病比例：拉尼米韦组 10.9%（18/165）、安慰剂组 19.6%（33/168）；B 型病毒感染发病比例：拉尼米韦组 0.0%（0/2），安慰剂组无相关感染受试者。拉尼米韦组不良反应发生率为 1.2%（2/171 例），不良反应为软便、ALT 升高、AST 升高（各 0.6%，1/171 例）。
3. 上市后监测等（国内 Ⅳ 期试验）：以合并慢性呼吸系统疾病的流行性感冒病毒感染症患者（20~77 岁）为对象，开展以奥司他韦磷酸盐为对照药的双盲比较试验，共纳入 204 例患者（拉尼米韦组 102 例、奥司他韦组 102 例）。主要有效性评价指标为流感患病时间（所有流感症状改善至 “无” 或 “轻度” 并持续 21.5 小时以上的时间），结果显示，拉尼米韦组流感患病时间中位数为 64.7 小时，奥司他韦组为 59.7 小时，两组恢复情况相近。拉尼米韦组不良反应发生率为 13.7%（14/102 例），主要不良反应为腹泻（2.9%，3/102 例）。

十、包装规格

十一、生产信息

生产企业：第一三共株式会社

企业地址：东京都中央区日本桥本町 3-5-1