Regpara盐酸西那卡塞片25mg 100錠 レグパラ錠 REGPARA TABLETS 协和 甲状腺

盐酸西那卡塞片通过抑制甲状旁腺激素分泌，降低血钙。适用于慢性肾病透析患者继发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺癌所致高钙血症。

一、药品基本信息

1. 通用名称：盐酸西那卡塞（Cinacalcet Hydrochloride）
2. 英文名称：Cinacalcet Hydrochloride Tablets
3. 商品名称：レグパラ錠（Regpara Tablets），包含 12.5mg、25mg、75mg 三种规格
4. 剂型：フィルムコーティング錠（薄膜包衣片）
5. 适应证
   • 维持透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症
   • 甲状旁腺癌所致的高钙血症
   • 无法进行甲状旁腺摘除术或术后复发的原发性甲状旁腺功能亢进症所致的高钙血症
6. 成分

   规格	有效成分	添加剂
   レグパラ錠 12.5mg	1 片中含盐酸西那卡塞 13.78mg（相当于西那卡塞 12.5mg）	黄色三氧化二铁、交联聚维酮、轻质无水硅酸、结晶纤维素、氧化钛、三氧化二铁、硬脂酸镁、滑石粉、三乙酸甘油酯、乳糖水合物、羟丙甲纤维素、部分预胶化淀粉、聚维酮、聚乙二醇 400
   レグパラ錠 25mg	1 片中含盐酸西那卡塞 27.55mg（相当于西那卡塞 25mg）	青色 2 号铝色淀、黄色三氧化二铁、交联聚维酮、轻质无水硅酸、结晶纤维素、氧化钛、硬脂酸镁、滑石粉、三乙酸甘油酯、乳糖水合物、羟丙甲纤维素、部分预胶化淀粉、聚维酮、聚乙二醇 400
   レグパラ錠 75mg	1 片中含盐酸西那卡塞 82.65mg（相当于西那卡塞 75mg）	黄色三氧化二铁、交联聚维酮、结晶纤维素、氧化钛、硬脂酸镁、三乙酸甘油酯、乳糖水合物、羟丙甲纤维素、部分预胶化淀粉、聚维酮、聚乙二醇 400

7. 性状

   规格	颜色	剂型	直径（mm）	厚度（mm）	总重量（mg）	识别代码
   レグパラ錠 12.5mg	淡黄赤色	薄膜包衣片	6	3.4	约 104	KR05
   レグパラ錠 25mg	淡绿色～淡黄绿色	薄膜包衣片	8	4	约 207	KR02
   レグパラ錠 75mg	淡黄色	薄膜包衣片	8	4	约 207	KR03

   • 有效成分盐酸西那卡塞：白色～带微黄白色结晶性粉末，易溶于 N,N - 二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇（99.5%），难溶于水，几乎不溶于乙醚，熔点约 181℃，分子式为\(C_{22}H_{22}F_3N\cdot HCl\)，分子量为 393.87

二、用法用量

（一）维持透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症

1. 成人起始剂量：1 日 1 次，每次以西那卡塞计 25mg，口服给药。
2. 剂量调整：之后需充分监测患者的甲状旁腺激素（PTH）及血清钙浓度，在 1 日 1 次 25~75mg 范围内适当调整剂量口服。若 PTH 未改善，可将单次剂量上限设为 100mg 口服。
3. 增量要求：增量时，每次增量幅度为 25mg，且两次增量间隔需在 3 周以上。

（二）甲状旁腺癌所致高钙血症、无法进行甲状旁腺摘除术或术后复发的原发性甲状旁腺功能亢进症所致高钙血症

1. 成人起始剂量：1 次以西那卡塞计 25mg，1 日 2 次，口服给药。
2. 剂量调整：之后需充分监测患者血清钙浓度，在 1 次 25~75mg 范围内适当调整剂量，1 日 2 次口服。若血清钙浓度未改善，可将单次剂量增至 75mg，最多 1 日口服 3~4 次。
3. 增量要求：增量时，每次增量幅度为 25mg，且两次增量间隔需在 2 周以上。

（三）用法用量相关注意事项

1. 本药具有降低血中钙的作用，开始给药前需确认血清钙浓度不处于低值（标准为 9.0mg/dL 以上）。
2. 血清钙浓度监测频率：给药开始时及剂量调整时，每周测定 1 次；维持期每 2 周至少测定 1 次。
3. 血清钙浓度应对措施：

   血清钙浓度	处置措施
   8.4mg/dL 以下	原则上不增加本药剂量，必要时减少本药剂量，可考虑给予钙剂或维生素 D 制剂；每周至少测定 1 次血清钙浓度，建议进行心电图检查；若需重新开始给药或增量，需确认血清钙浓度恢复至 8.4mg/dL 以上后再操作
   7.5mg/dL 以下	立即停药；待血清钙浓度恢复至 8.4mg/dL 以上后，从停药前剂量或更低剂量重新开始给药

4. 血清钙浓度检测建议：为准确判断药效及安全性，建议在服药前检测血清钙浓度；若存在低白蛋白血症（血清白蛋白浓度低于 4.0g/dL），建议以校正后的血清钙浓度作为指标，校正公式为：校正钙浓度（mg/dL）= 血清钙浓度。
5. PTH 监测：为使 PTH 维持在管理目标值，需定期测定 PTH。给药开始时及剂量调整时（标准为给药开始后约 3 个月内），每月测定 2 次；确认 PTH 基本稳定后，每月测定 1 次，且建议在服药前测定。

三、禁忌

四、注意事项

（一）特殊人群

1. 肝功能障碍患者：本药在肝脏代谢，肝功能障碍患者可能出现药物暴露量增加，需特别注意。
2. 孕妇及可能妊娠的女性：建议避免给药。动物实验（大鼠及猴）中，观察到母畜出现低钙血症、体重增加抑制及摄食量减少，胎儿体重降低，且药物可通过胎盘。
3. 哺乳期妇女：需综合考虑治疗益处与母乳营养益处，权衡是否继续哺乳。动物实验（大鼠）中，发现药物可转移至乳汁，且哺乳期母鼠给药后，哺乳期新生鼠出现一过性体重增加抑制。
4. 儿童等：尚未针对儿童等人群开展以有效性及安全性为指标的临床试验，不建议使用。
5. 老年人：65 岁以上患者副作用（尤其 QT 延长）发生率较 65 岁以下患者更高，若出现副作用，需考虑减量等措施。
6. 合并特定疾病 / 有既往史患者
   • 低钙血症患者：可能加重低钙血症。
   • 有痉挛发作史或当前有痉挛发作的患者：海外临床试验中有此类患者出现痉挛发作的报告。
   • 有消化道出血、消化道溃疡史或当前患有相关疾病的患者：可能导致症状恶化或复发。

（二）用药指导

1. 给药期间需定期测定血清钙浓度，密切关注是否出现低钙血症，若有发生或发生风险，需考虑减少本药剂量，同时可考虑给予钙剂或维生素 D 制剂；若给药期间停用钙剂或维生素 D 制剂，需注意防范低钙血症。
2. 给药开始时及剂量调整时，需频繁观察患者症状，留意副作用发生。
3. 药物交付时，需指导患者将 PTP 包装的药品从 PTP 薄板中取出后服用，避免误吞 PTP 薄板，因薄板坚硬锐角部分可能刺入食道黏膜，甚至造成穿孔，引发纵隔炎等严重并发症。
4. 透析导入前伴有继发性甲状旁腺功能亢进症的慢性肾功能不全患者，本药给药未获批准，不建议使用。
5. 海外有报告显示，本药可能因过度降低 PTH 导致无形成骨症，或因给药后 PTH 急剧降低引发伴有低钙血症及低磷血症的饥饿骨综合征（hungry bone syndrome），需特别关注。

（三）药物保存

• 贮藏方法：室温保存
• 有效期：3 年

五、不良反应

（一）过敏反应

（二）消化系统反应

（三）其他重要不良反应

1. 低钙血症及血清钙减少（13.7%）：可能伴随 QT 延长、麻木、肌肉痉挛、情绪不佳、心律失常、血压降低及痉挛等症状，需立即确认血清钙浓度，必要时给予钙剂或维生素 D 制剂。海外临床试验显示，肾功能不全患者给药后，较透析患者更易出现血清钙浓度低于正常下限（8.4mg/dL）的情况。
2. QT 延长（5.3%）：可能与低钙血症相关，需监测心电图及血清钙浓度。
3. 消化道出血、消化道溃疡（发生率不明）：需密切观察患者是否出现黑便、呕血等症状，一旦发生立即停药并治疗。
4. 意识水平降低（0.2%）、一过性意识丧失（0.2%）：需关注患者意识状态，出现异常及时处理。
5. 突然死亡（0.3%）：有原因不明的突然死亡报告，需警惕。
6. 其他系统不良反应

   系统	发生率	症状
   循环器	1%~5%	血压升高、心律失常
   循环器	1% 以下	血压降低、心肌梗塞、心室性期外收缩、心房颤动、心悸、心肌缺血、上室性期外收缩、心动过速
   精神神经	1%~5%	头痛、麻木、头晕、错觉、失眠症
   筋骨格	1%~5%	肌肉痉挛、四肢痛、关节痛
   筋骨格	1% 以下	肌肉痛、僵硬
   代谢	1% 以下	肌酸激酶（CK）升高、乳酸脱氢酶（LDH）升高、血糖升高、脱水、高脂血症、总胆固醇升高
   感觉器	1%~5%	味觉异常
   肝脏	1%~5%	碱性磷酸酶（Al-P）升高
   肝脏	1% 以下	天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、胆红素升高、γ- 谷氨酰转肽酶（γ-GTP）升高
   眼	1% 以下	结膜出血、眼干
   皮肤	1%~5%	瘙痒
   皮肤	1% 以下	皮疹、脱毛、皮下出血
   内分泌	1% 以下	甲状腺肿
   血液	1%~5%	贫血
   血液	1% 以下	血小板减少
   其他	1%~5%	倦怠感、水肿
   其他	1% 以下	情绪不佳、乏力、胸部不适感、口渴、体重减少、肠梗阻、胸痛、发热、勃起功能障碍

六、药物相互作用

七、药理作用

1. 调节甲状旁腺激素（PTH）相关功能：钙受体可调控 PTH 分泌、PTH 生物合成及甲状旁腺细胞增殖，本药激动钙受体后，主要通过抑制 PTH 分泌降低血清 PTH 浓度；反复给药时，其抑制甲状旁腺细胞增殖的作用也有助于降低血清 PTH 浓度。
2. 抑制 PTH 分泌（体外实验）：本药可浓度依赖性地抑制大鼠甲状旁腺细胞及人甲状旁腺细胞分泌 PTH。
3. 抑制甲状旁腺细胞增殖：对部分肾切除大鼠反复口服给药，本药可抑制甲状旁腺细胞增殖，延缓甲状旁腺增生进展。
4. 降低血清 PTH 及钙浓度：对正常大鼠及部分肾切除大鼠单次口服给药，本药可剂量依赖性地降低血清 PTH 及钙浓度。
5. 抑制骨损伤：在继发性甲状旁腺功能亢进症中，血清 PTH 浓度升高会引发骨损伤；对部分肾切除大鼠反复口服给药，本药可抑制因血清 PTH 浓度升高导致的骨髓纤维化、皮质骨骨质疏松、皮质骨骨密度降低及骨强度降低等骨损伤症状。

八、药代动力学

（一）吸收

1. 生物利用度：本药（25~100mg）口服给药时，生物利用度（平均值）国内为 5.1~28.4%，海外为 7.9~24.4%。
2. 食物影响：健康成人单次口服本药 50mg，空腹与餐后给药的药物动力学参数基本一致，表明食物对本药药物动力学影响较小。
3. 血药浓度达峰时间（tmax）：
   • 健康成人：单次口服 25mg、50mg、100mg 时，tmax 分别为 3.9±1.4h、4.0±0.0h、4.0±1.3h。
   • 血液透析患者：单次口服 25mg、50mg、100mg 时，非透析日 tmax 分别为 5.6±1.1h、6.0±1.1h、4.8±1.8h；透析日 tmax 分别为 4.8±1.4h、4.6±1.6h、4.4±1.8h。

（二）分布

1. 血浆蛋白结合率：健康成人体外试验中，西那卡塞（25~100ng/mL）的血浆蛋白结合率男性为 96.67~97.67%，女性为 94.33~97.67%，男女无显著差异；外国人肝肾功能正常者及肝肾功能障碍者的血浆蛋白结合率分别为 94.7~97.1%、92.7~95.1%，与健康成人相近。
2. 结合蛋白：主要与白蛋白结合，且对白蛋白的 Ⅱ 区亲和力较高。

（三）代谢

（四）排泄

1. 排泄途径：主要以代谢产物形式经尿液排泄。
2. 尿中排泄率：健康成人给药后，未变化的药物原形在尿中排泄率极低，且反复给药对尿中排泄无明显影响。
3. 消除半衰期（t1/2）：
   • 健康成人：单次口服 25mg、50mg、100mg 时，t1/2 分别为 7.70±3.54h、24.81±9.41h、32.22±5.63h。
   • 血液透析患者：单次口服 25mg、50mg、100mg 时，非透析日 t1/2 分别为 28.45±14.24h、38.58±20.19h、38.47±8.62h；透析日 t1/2 分别为 32.94±14.52h、33.96±10.23h、40.12±7.50h，透析对本药消除无显著影响。

（五）特殊人群药代动力学

（六）反复给药药代动力学

1. 健康成人：每日口服本药 50mg，连续给药 7 天，期间血药浓度基本达到稳态。
2. 血液透析患者：反复给药最长观察 53 周，血药浓度无明显时间依赖性升高或降低，可达到稳态。

九、临床研究

（一）维持透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症

1. 国内 Ⅱ/Ⅲ 期试验（血液透析）

• 试验对象：369 例血液透析期间的继发性甲状旁腺功能亢进症患者。
• 给药方案：从 1 日 1 次 25mg 开始给药，剂量可调整至 100mg，口服给药 52 周。
• 试验结果：给药结束时，血清 intact PTH 浓度达到目标值（250pg/mL 以下）的患者比例为 43.8%。

2. 国内 Ⅲ 期试验（血液透析）

• 试验对象：143 例血液透析期间的继发性甲状旁腺功能亢进症患者，分为本药组（72 例）和安慰剂组（71 例）。
• 给药方案：两组均从 1 日 1 次 25mg 开始给药，剂量可调整至 100mg，口服给药 14 周。
• 试验结果：给药结束时，血清 intact PTH 浓度达到目标值（250pg/mL 以下）的患者比例，本药组为 51.4%，安慰剂组为 2.8%，本药组显著更高（\(\chi^2=42.521\)，\(p<0.001\)）；本药组副作用发生率为 73.6%（53/72 例），主要副作用为恶心（33.3%）、胃不快感（22.2%）、呕吐（19.4%）、倦怠感（9.7%）、消化不良（8.3%）。

3. 国内其他血液透析相关试验

• 105 例患者：从 1 日 1 次 25mg 开始给药，剂量可调整至 100mg，口服给药；副作用发生率为 84.8%（89/105 例），主要副作用为胃不快感（22.9%）、低钙血症（21.9%）、呕吐（15.2%）、心电图 QT 校正间期延长（13.3%）、食欲不振（11.4%）。
• 65 例患者：从 1 日 1 次 12.5mg 开始给药，剂量可调整至 100mg，口服给药 44 周；给药结束时，血清 intact PTH 浓度达到目标值（250pg/mL 以下）的患者比例为 43.1%；副作用发生率为 70.8%（46/65 例），主要副作用为恶心（18.5%）、腹部膨满（16.9%）、胃不快感（13.8%）、食欲不振（12.3%）、上腹部痛、消化器不适、呕吐、食欲减退（各 7.7%）。
• 199 例患者：从 1 日 1 次 25mg 开始给药，剂量可调整至 100mg，口服给药 52 周；给药结束时，血清 intact PTH 浓度达到目标值（250pg/mL 以下）的患者比例为 57.8%；副作用发生率为 72.5%（145/200 例），主要副作用为胃不快感（21.5%）、恶心（14%）、呕吐（9.5%）、低钙血症（9.0%）、食欲不振（7.5%）。

4. 国内 Ⅲ 期试验（腹膜透析）

• 试验对象：29 例腹膜透析期间的继发性甲状旁腺功能亢进症患者。
• 给药方案：从 1 日 1 次 25mg 开始给药，剂量可调整至 100mg，口服给药 16 周。
• 试验结果：给药结束时，血清 intact PTH 浓度达到目标值（250pg/mL 以下）的患者比例为 24.1%，证实本药对腹膜透析患者具有降低血清 intact PTH 浓度的效果；副作用发生率为 75.9%（22/29 例），主要副作用为恶心（41.4%）、呕吐、胃不快感（各 20.7%）、食欲不振（17.2%）、腹部膨满、血中钙减少、血压降低、低钙血症（各 6.9%）。

（二）甲状旁腺癌所致高钙血症、无法进行甲状旁腺摘除术或术后复发的原发性甲状旁腺功能亢进症所致高钙血症

1. 国内 Ⅲ 期试验

• 试验对象：7 例患者，其中甲状旁腺癌伴高钙血症 5 例，无法进行甲状旁腺摘除术或术后复发的原发性甲状旁腺功能亢进症伴高钙血症 2 例。
• 给药方案：从 1 次 25mg、1 日 2 次开始给药，剂量可调整至 1 次 75mg、1 日 3 次，口服给药，给药期间为 4~13 周。
• 试验结果：剂量调整期结束时，7 例患者中有 5 例校正血清钙浓度较基线值降低 1.0mg/dL 以上，且 5 例降至 10.3mg/dL 以下；副作用发生率为 100%（7/7 例），主要副作用为恶心（57.1%）、呕吐（42.9%）、胃食道反流性疾病（28.6%）、便秘、胃炎、口腔内不适感、肝障碍、血中锌减少、低比重脂蛋白增加、体重减少、肌肉痉挛、头痛、感觉迟钝（各 14.3%）。

2. 海外 Ⅱ 期试验

• 试验对象：46 例患者，其中甲状旁腺癌患者 29 例，甲状旁腺摘除术禁忌或术后复发且血清钙浓度超过 12.5mg/dL 的原发性甲状旁腺功能亢进症患者 17 例。
• 给药方案：从 1 次 30mg、1 日 2 次开始给药，剂量可调整至 1 次 90mg、1 日 4 次，口服给药，给药期间为 1~22 周。
• 试验结果：剂量调整期结束时，46 例患者中有 33 例（71.7%）血清钙浓度较基线值降低 1.0mg/dL 以上，14 例（30.4%）降至 10.3mg/dL 以下；副作用发生率为 84.8%（39/46 例），主要副作用为恶心（58.7%）、呕吐（41.3%）、错觉（15.2%）、体重减少、食欲减退（各 8.7%）、无力症、脱水、肌肉痉挛、头痛（各 6.5%）。

十、包装规格

十一、生产信息

1. 生产企业：協和キリン株式会社