Tarlige苯磺酸米洛沙巴林5mg 100錠 タリージェ錠5mg TARLIGE TABLETS 一三共 神经性疼痛

苯磺酸米洛沙巴林应用于周围神经性疼痛的治疗。

一、药品基本信息

1. 通用名称：米洛加巴林苯磺酸盐制剂（Mirogabalin Besilate Preparation）
2. 英文名称：TARLIGE TABLETS, OD TABLETS
3. 商品名称：タリージエ錠（Tarlige Tablets）、タリージエ OD 錠（Tarlige OD Tablets）
4. 剂型：
   • 普通片剂（フィルムコーティング錠）：2.5mg、5mg、10mg、15mg 规格
   • 口腔内崩壊片剂（素錠）：2.5mg、5mg、10mg、15mg 规格（OD 錠）
5. 适应证：神经障碍性疼痛（包括糖尿病性末梢神经障碍性疼痛、带状疱疹后神经痛、中枢性神经障碍性疼痛如脊髓损伤后神经痛等）
6. 成分：
   | 商品名（販売名） | 有效成分 | 添加剤 |
   | --- | --- | --- |
   | タリージエ錠 2.5mg | 1 片含米洛加巴林苯磺酸盐 4.39mg（相当于米洛加巴林 2.5mg） | D - 甘露醇、结晶纤维素、羧甲纤维素钙、硬脂醇、柠檬酸水合物、蛋氨酸镁、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、氧化钛、滑石粉、黄色三氧化二铁 |
   | タリージエ錠 5mg | 1 片含米洛加巴林苯磺酸盐 8.78mg（相当于米洛加巴林 5mg） | 三氧化二铁 |
   | タリージエ錠 10mg | 1 片含米洛加巴林苯磺酸盐 17.56mg（相当于米洛加巴林 10mg） | - |
   | タリージエ錠 15mg | 1 片含米洛加巴林苯磺酸盐 26.34mg（相当于米洛加巴林 15mg） | - |
   | タリージエ OD 錠 2.5mg | 1 片含米洛加巴林苯磺酸盐 4.39mg（相当于米洛加巴林 2.5mg） | D - 甘露醇、结晶纤维素、羧甲纤维素、羟丙基纤维素、硬脂醇、柠檬酸水合物、蛋氨酸镁、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦钙、黄色三氧化二铁、硬脂酸镁 |
   | タリージエ OD 錠 5mg | 1 片含米洛加巴林苯磺酸盐 8.78mg（相当于米洛加巴林 5mg） | D - 甘露醇、结晶纤维素、羧甲纤维素、羟丙基纤维素、硬脂醇、柠檬酸水合物、蛋氨酸镁、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦钙、硬脂酸镁 |
   | タリージエ OD 錠 10mg | 1 片含米洛加巴林苯磺酸盐 17.56mg（相当于米洛加巴林 10mg） | D - 甘露醇、结晶纤维素、羧甲纤维素、羟丙基纤维素、硬脂醇、柠檬酸水合物、蛋氨酸镁、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦钙、黄色三氧化二铁、硬脂酸镁 |
   | タリージエ OD 錠 15mg | 1 片含米洛加巴林苯磺酸盐 26.34mg（相当于米洛加巴林 15mg） | D - 甘露醇、结晶纤维素、羧甲纤维素、羟丙基纤维素、硬脂醇、柠檬酸水合物、蛋氨酸镁、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦钙、硬脂酸镁 |
7. 性状：
   | 商品名（販売名） | 剂型 | 颜色 | 外形 | 大小（mm） | 厚度（mm） | 重量（mg） |
   | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
   | タリージエ錠 2.5mg | 薄膜包衣片 | 淡赤白色 | - | 直径 6.7 | 约 3.4 | 约 105 |
   | タリージエ錠 5mg | 薄膜包衣片（椭圆形、有割线） | 赤白色 | - | 长径 10.8、短径 5.7 | 约 3.8 | 约 208 |
   | タリージエ錠 10mg | 薄膜包衣片（椭圆形、有割线） | 淡赤白色 | - | 长径 12.2、短径 6.5 | 约 4.4 | 约 311 |
   | タリージエ錠 15mg | 薄膜包衣片（椭圆形、有割线） | 赤白色 | - | 长径 12.2、短径 6.5 | 约 4.4 | 约 311 |
   | タリージエ OD 錠 2.5mg | 口腔内崩壊片 | 淡黄白色 | - | 直径 6.6 | 约 2.8 | 约 90 |
   | タリージエ OD 錠 5mg | 口腔内崩壊片（有割线） | 白色 | - | 直径 7.1 | 约 2.8 | 约 100 |
   | タリージエ OD 錠 10mg | 口腔内崩壊片（有割线） | 淡黄白色 | - | 直径 8.1 | 约 4.1 | 约 200 |
   | タリージエ OD 錠 15mg | 口腔内崩壊片（有割线） | 白色 | - | 直径 9.6 | 约 4.5 | 约 300 |

二、用法用量

1. 常规成人用量：通常成人以米洛加巴林计，初始剂量为 1 次 5mg，1 日 2 次口服；之后以 1 次 5mg 的剂量，间隔 1 周以上逐渐增加，最终达到 1 次 15mg，1 日 2 次口服。根据年龄、症状，可在 1 次 10mg-15mg 范围内适当增减，1 日 2 次服用。
2. 肾功能障碍患者用量：需根据肌酐清除率（CLcr）调整剂量及给药间隔，从低剂量开始，确认耐受性后，若效果不佳可增加剂量，具体如下：
   | 肾功能障碍程度（CLcr:mL/min） | 1 日给药量 | 初始剂量 | 有效剂量（最低 - 推荐） |
   | --- | --- | --- | --- |
   | 轻度（90>CLcr≥60） | 10-30mg | 1 次 5mg，1 日 2 次 | 1 次 10mg-15mg，1 日 2 次 |
   | 中度（60>CLcr≥30） | 5-15mg | 1 次 2.5mg，1 日 2 次 | 1 次 5mg-7.5mg，1 日 2 次 |
   | 重度（含血液透析患者）（30>CLcr） | 2.5-7.5mg | 1 次 2.5mg，1 日 1 次 | 1 次 5mg-7.5mg，1 日 1 次 |
3. 特殊剂型服用方法：
   • OD 錠（口腔内崩壊片）：可将药片置于舌面，待唾液浸润崩解后服用，无需用水；也可用水送服。
   • 禁止在卧位状态下无饮水服用 OD 錠。
   • PTP 包装药品：需从 PTP 薄板中取出后服用，避免误吞 PTP 薄板导致食道黏膜损伤等严重并发症。

三、禁忌

四、注意事项

（一）特殊人群

1. 肾功能障碍患者：需参考肌酐清除率调整剂量和给药间隔，因患者可能出现血药浓度升高，易引发副作用。
2. 孕妇及可能妊娠的女性：仅在判断治疗获益大于风险时使用。动物实验（大鼠）显示药物可通过胎盘。
3. 哺乳期妇女：需综合考虑治疗获益与母乳营养益处，权衡是否继续哺乳。动物实验（大鼠）显示药物可进入乳汁。
4. 儿童：尚未开展针对儿童的临床试验，安全性和有效性未确立。
5. 老年人：
   • 多存在肾功能下降，需参考肌酐清除率调整剂量和给药间隔，谨慎给药。
   • 可能出现头晕、嗜睡、意识丧失等症状，有跌倒导致骨折的风险，需特别注意。

（二）用药指导

1. 用药期间可能出现头晕、嗜睡、意识丧失等，患者应避免驾驶汽车或操作有危险的机械。
2. 可能导致体重增加，需警惕肥胖，出现肥胖迹象时应采取饮食疗法、运动疗法等措施，且需定期测量体重，尤其在剂量增加或长期用药时。
3. 本药为神经障碍性疼痛的对症治疗药物，并非病因治疗，需同时对疼痛病因进行诊断和治疗，避免盲目用药。
4. 突然停药可能引发失眠、恶心、腹泻、食欲减退等戒断症状，如需停药，应逐渐减量，谨慎操作。
5. 可能出现弱视、视觉异常、雾视、复视等眼部障碍，诊疗时需针对眼部症状进行问诊。
6. 国际多中心临床试验（含日本）显示，本药给药组存在自杀相关不良事件（如自杀既遂、自杀意念）及死亡案例，临床用药需密切监测患者精神状态。

（三）药物保存

1. 室温保存。
2. 开封后需防潮保存，尤其 OD 錠开封后应避免湿气影响。
3. 2.5mg、10mg 规格 OD 錠表面可能因使用色素出现黄色斑点，属正常现象。
4. 普通片剂开封后可能因吸湿导致表面出现细微凹陷，属正常现象。

五、不良反应

（一）过敏反应

• 表现：皮疹、荨麻疹、红斑、瘙痒症等。
• 处理：出现过敏症状时应停药并采取适当措施。

（二）消化系统反应

• 常见反应：口干、胃炎、呕吐、食欲亢进、食欲减退、上腹部痛、便秘、腹部胀满、胃食道逆流性疾患。
• 偶见反应：腹泻、腹部不适感。
• 处理：症状明显时需评估是否调整剂量或停药。

（三）其他主要不良反应

（四）严重不良反应

1. 神经系统严重反应：头晕（发生率不明）、嗜睡（发生率不明）、意识丧失（发生率 < 0.1%），可能导致跌倒骨折，出现异常时应停药或减量并采取适当措施。
2. 肝功能障碍（发生率不明）：可能出现 AST、ALT 升高，若伴随全身倦怠感、食欲不振等初期症状，应停药并进行适当处理。

六、药物相互作用

（一）药物代谢相关

（二）需注意的合并用药

（三）无明显相互作用的药物

七、药理作用

（一）作用机制

（二）具体药理效果

1. 镇痛作用：
   • 在坐骨神经部分结扎模型大鼠中，可提高对机械刺激的疼痛阈值。
   • 在链脲佐菌素诱导的糖尿病模型大鼠中，可提高对机械刺激的疼痛阈值。
   • 在脊髓损伤模型大鼠中，可提高对机械刺激的疼痛阈值。

八、药代动力学

（一）吸收

1. 单次给药：
   • 健康成人单次口服米洛加巴林片剂（3mg、5mg、10mg、30mg，以米洛加巴林计）后，1 小时达血药浓度峰值（Cmax），半衰期（t1/2）为 2.96-3.37 小时，Cmax 和 AUCinf（无限时间血药浓度 - 时间曲线下面积）与剂量呈正比。
   • 健康成人单次口服 OD 錠 15mg（水送服或无饮水服用）与普通片剂 15mg（水送服），两者生物等效，Cmax、AUClast（至定量终点血药浓度 - 时间曲线下面积）的 90% 置信区间均在 0.80-1.25 范围内。
2. 食物影响：健康成人单次口服 15mg（以米洛加巴林计），空腹时 Cmax 为 230ng/mL、Tmax 为 1.00 小时、AUClast 为 884ng・hr/mL；餐后 Cmax 为 188ng/mL（降低约 18%）、Tmax 为 1.50 小时（延长 0.5 小时）、AUClast 为 833ng・hr/mL（降低约 6%），食物对吸收影响较小。
3. 反复给药：健康成人 1 次口服 10mg、15mg（以米洛加巴林计），1 日 2 次，连续 7 天，给药 3 天达稳态，7 天时半衰期为 2.43-2.83 小时，Cmax 和 AUCtau（给药间隔内血药浓度 - 时间曲线下面积）与剂量呈正比。

（二）分布

1. 分布容积：健康成人单次口服 3mg、5mg、10mg、30mg（以米洛加巴林计），表观终末相分布容积（Vz/F）为 78.01-87.97L。
2. 血球转移率：体外实验（14C 标记）显示，米洛加巴林可进入红细胞，全血浓度与血浆浓度比值为 0.85-0.87。
3. 血浆蛋白结合率：体外实验（14C 标记）显示，在血浆浓度 0.1-10μg/mL 时，血浆蛋白结合率为 23.4-25.5%（超离心法）。

（三）代谢

（四）排泄

1. 排泄途径：健康成人单次口服 3mg、5mg、10mg、30mg（以米洛加巴林计），清除率（CL/F）为 16.50-18.24L/hr，未变化体尿中排泄率为 63.2-71.5%，肾清除率为 10.4-12.4L/hr；给药 168 小时内，约 98% 放射能从尿中排泄，约 1% 从粪便排泄。
2. 肾功能障碍影响：肾功能障碍患者单次口服 5mg（以米洛加巴林计），随 CLcr 降低，AUClast 升高；末期肾病血液透析患者，4 小时血液透析可清除 15.3% 的药物。
3. 肝功能障碍影响：轻度、中度肝功能障碍患者单次口服 15mg（以米洛加巴林计），Cmax 分别为健康成人的 1.0 倍、0.8 倍，AUCinf 分别为 0.9 倍、1.1 倍，肝功能对药代动力学影响较小。
4. 老年人影响：55-75 岁健康老年人 1 次口服 5mg、10mg、15mg（以米洛加巴林计），1 日 2 次，连续 14 天，给药 3 天达稳态，14 天时半衰期为 3.58-4.55 小时，AUC0-12hr 为给药 1 天的 1.13-1.24 倍，与健康非老年人药代动力学无显著差异。

九、临床研究

（一）糖尿病性末梢神经障碍性疼痛（国际多中心 Ⅲ 期试验）

1. 试验设计：纳入含日本（597 例）在内的亚洲患者 824 例，分为米洛加巴林 15mg / 日组（5mg / 日、10mg / 日各 1 周后，15mg / 日 12 周，共 14 周）、20mg / 日组（10mg / 日 1 周后，20mg / 日 13 周，共 14 周）、30mg / 日组（10mg / 日、20mg / 日各 1 周后，30mg / 日 12 周，共 14 周）及安慰剂组（14 周），进行双盲对照试验。
2. 结果：14 周时疼痛评分显示，30mg / 日组较安慰剂组有统计学意义的显著改善；副作用发生率 20mg / 日组 18.8%（31/165 例）、30mg / 日组 36.4%（60/165 例），主要副作用为嗜睡（20mg 组 9.7%、30mg 组 14.5%）、浮动性头晕（20mg 组 7.9%、30mg 组 9.1%）、末梢性水肿（20mg 组 1.8%、30mg 组 5.5%）、体重增加（20mg 组 1.8%、30mg 组 5.5%）。

（二）带状疱疹后神经痛（国际多中心 Ⅲ 期试验）

1. 试验设计：纳入含日本（611 例）在内的亚洲患者 763 例，分组及给药方案同糖尿病性末梢神经障碍性疼痛试验，进行 14 周双盲对照试验。
2. 结果：14 周时疼痛评分显示，20mg / 日组、30mg / 日组较安慰剂组均有统计学意义的显著改善；副作用发生率 20mg / 日组 35.3%（54/153 例）、30mg / 日组 44.5%（69/155 例），主要副作用为嗜睡（20mg 组 17.0%、30mg 组 22.6%）、浮动性头晕（20mg 组 8.5%、30mg 组 14.2%）、体重增加（20mg 组 4.6%）、水肿（30mg 组 7.1%）。

（三）中枢性神经障碍性疼痛（国际多中心 Ⅲ 期试验）

1. 试验设计：纳入含日本（242 例）在内的亚洲患者 299 例（脊髓损伤后神经痛），米洛加巴林组按肾功能给药（CLcr≥60mL/min：10mg / 日、20mg / 日各 1 周后，20mg / 日或 30mg / 日 12 周；CLcr30-60mL/min：5mg / 日、10mg / 日各 1 周后，10mg / 日或 15mg / 日 12 周），安慰剂组给药 14 周，双盲对照试验。
2. 结果：14 周时疼痛评分显示，米洛加巴林组较安慰剂组有统计学意义的显著改善；副作用发生率 41.1%（62/151 例），主要副作用为嗜睡（25.8%）、浮动性头晕（6.6%）、体重增加（4.6%）。

（四）长期给药试验

1. 糖尿病性末梢神经障碍性疼痛 / 带状疱疹后神经痛：纳入亚洲患者（糖尿病痛 214 例，含日本 165 例；带状疱疹后痛 237 例，含日本 187 例），给药 52 周（渐增期 4 周、剂量调整期 48 周），疼痛强度随给药时间逐渐降低，52 周时糖尿病痛患者疼痛强度 31.1mm（基线 42.1mm）、带状疱疹后痛患者 28.6mm（基线 43.5mm）；副作用发生率糖尿病痛组 27.6%、带状疱疹后痛组 39.7%。
2. 中枢性神经障碍性疼痛：纳入亚洲患者 210 例（含日本 200 例），给药 52 周（渐增期 4 周、剂量调整期 47 周、渐减期 1 周），52 周时疼痛强度 49.7mm（基线 61.4mm）；副作用发生率 40.0%，主要为嗜睡（15.2%）、末梢性水肿（9.0%）、浮动性头晕（7.1%）。

（五）肾功能低下患者试验（日本 Ⅲ 期试验）

十、包装规格

十一、生产信息

1. 生产企业：第一三共株式会社（Daiichi Sankyo Co., Ltd.）