Tradiance 恩格列净/利格列汀复合片BP 100錠 トラディアンス配合錠BP Tradiance Combination Tablets BP 2型糖尿病

恩格列净用于治疗2型糖尿病。

一、药品基本信息

1. 通用名称：恩格列净 / 利格列汀复方片剂
2. 英文名称：Empagliflozin/Linagliptin Combination Tablets
3. 商品名称：トラディアンス配合錠 AP（Tradiance Combination Tablets AP）、トラディアンス配合錠 BP（Tradiance Combination Tablets BP）
4. 剂型：薄膜包衣片剂
5. 适应证：2 型糖尿病，仅限经判断适合恩格列净与利格列汀联合治疗的情况。
6. 成分
   • 有效成分：
     • トラディアンス配合錠 AP：每片含恩格列净 10mg、利格列汀 5mg
     • トラディアンス配合錠 BP：每片含恩格列净 25mg、利格列汀 5mg
   • 辅料：D - 甘露醇、部分预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇 6000EP；其中トラディアンス配合錠 AP 含黄色三氧化二铁，トラディアンス配合錠 BP 含三氧化二铁
7. 性状
   | 药品名称 | 外观 | 垂线 | 厚度 | 重量 | 规格标识 |
   | ---- | ---- | ---- | ---- | ---- | ---- |
   | トラディアンス配合錠 AP | 淡黄色薄膜包衣片 | 约 8.1mm | 约 3.2mm | 约 185mg|10/5|
   | トラディアンス配合錠 BP | 淡赤色薄膜包衣片 | 约 8.1mm | 约 3.2mm | 约 185mg|25/5|

二、用法用量

• 常规剂量：成人通常每日 1 次，每次 1 片（恩格列净 / 利格列汀为 10mg/5mg 或 25mg/5mg），于早餐前或早餐后口服。
• 使用时机：
  • トラディアンス配合錠 AP（10mg/5mg）：原则上在以下情况考虑使用，包括已联用恩格列净 10mg 与利格列汀 5mg 且病情稳定、恩格列净 10mg 单药治疗效果不佳、利格列汀 5mg 单药治疗效果不佳。
  • トラディアンス配合錠 BP（25mg/5mg）：原则上在以下情况考虑使用，包括已联用恩格列净 25mg 与利格列汀 5mg 且病情稳定、恩格列净 10mg 与利格列汀 5mg 联合治疗效果不佳、恩格列净 25mg 单药治疗效果不佳；尤其在恩格列净 10mg 与利格列汀 5mg 治疗效果不佳时使用，需密切观察病情。
• 注意事项：不作为 2 型糖尿病治疗的首选药物，仅在充分进行饮食疗法和运动疗法后效果仍不佳时考虑使用。

三、禁忌

1. 对本药成分有过敏史的患者。
2. 重症酮症、糖尿病昏迷或前驱昏迷、1 型糖尿病患者（需通过输液及胰岛素快速纠正高血糖，不适合使用本药）。
3. 重症感染、手术前后、有严重外伤的患者（建议通过胰岛素注射进行血糖管理，不适合使用本药）。
4. 高度肾功能障碍患者或透析中的终末期肾病患者（恩格列净无法发挥预期效果）。

四、注意事项

（一）特殊人群

1. 肾功能障碍患者
   • 高度肾功能障碍患者或透析中的终末期肾病患者禁止使用。
   • 中度肾功能障碍患者使用时，需慎重判断必要性，因恩格列净可能无法充分发挥效果；用药期间定期监测肾功能，若 eGFR 持续低于 45mL/min/1.73m²，需考虑停药。
   • 轻度肾功能障碍患者用药期间也需关注肾功能变化。
2. 肝功能障碍患者
   • 高度肝功能障碍患者未开展以有效性和安全性为指标的临床研究，使用时需谨慎。
   • 轻度、中度肝功能障碍患者用药需密切观察病情。
3. 孕妇及哺乳期妇女
   • 孕妇或可能妊娠的女性不建议使用本药，应选用胰岛素制剂等。动物实验显示恩格列净可能导致幼龄动物肾盂和肾小管扩张且可通过胎盘，利格列汀也可通过胎盘。
   • 哺乳期妇女建议停止哺乳，动物实验表明恩格列净和利格列汀均可进入乳汁。
4. 儿童：尚未开展针对儿童等人群的临床研究，不建议儿童使用。
5. 老年人
   • 老年人生理功能通常有所下降，可能延迟对脱水症状（如口渴）的感知，需特别注意。
   • 75 岁以上老年人使用时，需关注体液量减少相关不良事件，因临床研究显示该人群恩格列净 25mg 组体液量减少不良事件发生率高于 75 岁以下人群。

（二）用药指导

1. 用药期间需向患者充分说明低血糖症状及应对方法，提醒从事高空作业、驾驶汽车等活动的患者注意低血糖风险。
2. 定期监测血糖以确认药效，若用药 3 个月效果仍不佳，需考虑更换其他治疗方案。
3. 告知患者酮症酸中毒的症状（恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、过度口渴、乏力、呼吸困难、意识障碍等），即使血糖不高也可能发生，出现症状需立即就医。
4. 提醒患者注意尿路感染和生殖器感染的症状，出现异常及时处理，必要时考虑停药；同时指导患者适当补充水分，预防脱水。
5. 服用本药期间，尿糖检测可能呈阳性、血清 1,5-AG 可能降低，这些结果不能作为血糖控制的参考，需提前告知患者及检测人员。
6. 药品为 PTP 包装，需指导患者从 PTP 薄板中取出药片后服用，避免误吞 PTP 薄板导致食道黏膜损伤等严重并发症。

（三）药物保存

• 储存条件：室温保存
• 有效期：36 个月

五、不良反应

（一）过敏反应

• 频率不明：血管水肿、荨麻疹、支气管收缩。

（二）消化系统反应

• 1% 以上：便秘
• 0.2~1%：腹胀
• 频率不明：腹部膨满、胃肠炎、口内炎

（三）其他不良反应

（四）严重不良反应

1. 低血糖（发生率 0.5%）：可能出现低血糖症状，与其他 DPP-4 抑制剂类似，与磺脲类药物联用时可能发生严重低血糖，甚至导致意识丧失。出现症状时，需摄入含碳水化合物的食物；与 α- 葡萄糖苷酶抑制剂联用时，需静脉注射葡萄糖。
2. 脱水（频率不明）：可能出现口渴、多尿、尿频、血压下降等脱水症状，严重时可能引发包括脑梗塞在内的血栓栓塞症。疑似脱水时，需停药并进行补液等适当处理。
3. 酮症酸中毒（频率不明）：可能发生包括糖尿病酮症酸中毒在内的酮症酸中毒，需密切关注相关症状，出现异常及时检查并停药处理。
4. 肾盂肾炎、外阴部及会阴部坏死性筋膜炎（Fournier 坏疽）、败血症（频率不明）：可能出现肾盂肾炎、外阴部及会阴部坏死性筋膜炎，严重时可发展为败血症（包括感染性休克），需密切观察并及时处理。
5. 肠梗阻（频率不明）：可能出现严重便秘、腹部膨满、持续腹痛、呕吐等肠梗阻症状，出现异常需立即停药并采取适当治疗措施。
6. 肝功能障碍（发生率 0.2%）：可能出现 AST、ALT 升高等肝功能障碍表现，需定期监测肝功能，出现异常及时处理。
7. 类天疱疮（频率不明）：可能出现水疱、糜烂等类天疱疮症状，需及时与皮肤科医生沟通，必要时停药并治疗。
8. 间质性肺炎（频率不明）：可能出现咳嗽、呼吸困难、发热、肺部啰音（捻发音）等间质性肺炎症状，出现异常需及时进行胸部 X 线、胸部 CT、血清标志物等检查，疑似患病时需停药并使用肾上腺皮质激素等治疗。
9. 急性胰腺炎（频率不明）：可能出现持续剧烈腹痛、呕吐等急性胰腺炎症状，出现异常需立即停药并处理。

六、药物相互作用

七、药理作用

（一）作用机制

1. 恩格列净：是 SGLT2 选择性竞争抑制剂。肾脏滤过的葡萄糖主要通过近曲小管的人钠葡萄糖共转运体 2（SGLT2）几乎完全重吸收，少量通过 SGLT1 重吸收。恩格列净可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低血糖。
2. 利格列汀：是二肽基肽酶 - 4（DPP-4）的竞争性、可逆性选择性抑制剂。DPP-4 是一种膜结合型蛋白酶，广泛分布于肾脏、肝脏、肠道、淋巴细胞及血管内皮细胞等组织，可分解并灭活肠促胰素（包括胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素分泌刺激多肽（GIP））。利格列汀通过抑制 DPP-4 活性，升高 GLP-1 和 GIP 水平，借助肠促胰素强大的葡萄糖依赖性胰岛素分泌刺激作用促进胰岛素分泌，同时通过 GLP-1 的作用抑制胰高血糖素释放，从而改善餐后血糖控制。

（二）药理作用

1. 联合降糖作用：在 Zucker 糖尿病肥胖（ZDF）大鼠的口服糖耐量试验中，单次联合使用恩格列净和利格列汀，相比单独使用任一单药，能更显著地抑制血浆葡萄糖浓度升高。
2. 恩格列净的作用
   • SGLT2 抑制作用：体外试验显示，恩格列净对 SGLT2 具有选择性抑制作用（IC50：1.3nM），与人心肌 SGLT1（IC50：6278nM）相比，选择性约高 5000 倍。
   • 尿糖排泄促进作用：在糖尿病模型动物（db/db 小鼠和 ZDF 大鼠）中，单次口服恩格列净可增加给药后 7 小时的尿糖排泄量；在日本 2 型糖尿病患者中，每日 1 次口服恩格列净 1mg、5mg、10mg、25mg，连续 4 周，与安慰剂相比，给药第 28 天 24 小时内的累积尿糖排泄量显著增加。
   • 降糖作用：在糖尿病模型动物（db/db 小鼠和 ZDF 大鼠）中，单次口服恩格列净可降低血糖；在 ZDF 大鼠中，每日 1 次口服恩格列净，连续 5 周，可降低给药第 22 天（进食状态）和第 37 天（空腹状态）的血浆葡萄糖浓度及糖化血红蛋白（HbA1c）；在日本 2 型糖尿病患者中，每日 1 次口服恩格列净 10mg 或 25mg，连续 24 周，与安慰剂相比，可显著降低 HbA1c。
3. 利格列汀的作用
   • DPP-4 抑制作用：体外试验显示，利格列汀可选择性抑制人心肌 DPP-4（血浆、Caco-2 细胞来源）活性（IC50 值：1~3.6nM）；其对血浆 DPP-4 活性的抑制作用（80% 以上）可根据药代动力学特性持续 24 小时。
   • 糖耐量及糖代谢改善作用：在正常动物（小鼠和大鼠）中，利格列汀可增加 GLP-1 和胰岛素分泌，显著抑制葡萄糖负荷试验引起的血糖升高；在多种 2 型糖尿病模型动物（db/db 小鼠、肥胖 Zucker Fatty 大鼠、ZDF 大鼠）中，也能显著抑制葡萄糖负荷试验引起的血糖升高；在具有严重胰岛素抵抗的 db/db 小鼠中，可显著降低 HbA1c；在日本 2 型糖尿病患者中，利格列汀可升高血浆 GLP-1 浓度，降低血糖。

八、药代动力学

（一）血药浓度

（二）吸收

1. 生物利用度
   • 恩格列净：尚未开展绝对生物利用度的研究。
   • 利格列汀：对健康成年男性，分别口服利格列汀 10mg 片剂和静脉注射 5mg 利格列汀（各 10 例），基于所得数据计算绝对生物利用度约为 30%（通过群体药代动力学分析估算）（外国人数据）。
2. 食物影响：对日本健康成年男性（22 例），分别在空腹和餐后单次口服本药（恩格列净 / 利格列汀 25mg/5mg）。结果显示，恩格列净餐后与空腹给药的 Cmax 几何平均值比（餐后 / 空腹）及 90% 置信区间为 74.9 [66.3, 84.6]%，AUC0-tz 为 86.0 [83.4, 88.7]%；利格列汀餐后与空腹给药的 Cmax 几何平均值比及 90% 置信区间为 55.7 [48.2, 64.3]%，AUC0-tz 为 82.2 [78.4, 86.2]%。恩格列汀的 tmax 中位数（范围）从空腹时的 1.0 小时延长至餐后的 2.0 小时，利格列汀的 tmax 中位数从空腹时的 1.0 小时延长至餐后的 1.5 小时。

（三）分布

1. 恩格列净
   • 对日本 2 型糖尿病患者（肾功能正常，8 例），单次口服恩格列净 25mg，血浆蛋白结合率为 84.7%。
   • 对外国人健康成年男性（8 例），口服 14C - 恩格列净 50mg 溶液，血球 / 血浆放射能浓度分布比为 28.6~36.8%。
2. 利格列汀：体外试验显示，利格列汀的血浆蛋白结合率具有浓度依赖性，从 2nM 时的 98.8% 降至 20nM 时的 84%，在 30nM 以上时蛋白结合率基本稳定。

（四）代谢

1. 恩格列净
   • 在人肝微粒体和人肝细胞中，恩格列净几乎不发生代谢；主要代谢产物的生成与 UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8 及 UGT1A9 相关，几乎不涉及 CYP 酶。
   • 恩格列净不抑制人肝微粒体中的 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4，也不诱导 CYP1A2、2B6、3A4（体外数据）。
   • 对健康成年男性（8 例），口服 14C - 恩格列净 50mg 溶液，血浆中主要以原形存在（占血浆放射能的 75% 以上），主要代谢产物为葡萄糖醛酸结合物（占血浆放射能的 3.3~7.4%）（外国人数据）。
2. 利格列汀
   • 在人肝微粒体和人肝细胞中，14C - 利格列汀的代谢程度极低，主要代谢产物的生成仅与 CYP3A4 相关。
   • 利格列汀可竞争性抑制人肝微粒体中 CYP3A4 的活性，但抑制作用较弱（Ki=115μM），不抑制 CYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、4A11；此外，可弱至中度不可逆地抑制人肝微粒体中 CYP3A4，不诱导 CYP1A2、2B6、3A4（体外数据）。
   • 对健康成人（6 例），口服 14C - 利格列汀 10mg，血浆中主要以原形存在（占血浆放射能的约 62%），主要代谢产物为 CYP3A4 催化生成的哌啶基羟基化物（占血浆放射能的约 5%）（外国人数据）。

（五）排泄

1. 恩格列净
   • 对日本健康成年男性（各 6 例），单次口服恩格列净 10mg 和 25mg，给药后 72 小时内尿中原形药物排泄率分别为给药量的 21.3% 和 22.9%。
   • 对健康成年男性（8 例），单次口服 14C - 恩格列净 50mg 溶液，给药放射能的约 54.4% 随尿液排泄，约 41.2% 随粪便排泄（外国人数据）。
   • 恩格列净是 P - 糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运体 3（OAT3）、有机阴离子转运多肽 1B1（OATP1B1）及有机阴离子转运多肽 1B3（OATP1B3）的底物；对 BCRP、OAT3、OATP1B1 及 OATP1B3 具有弱抑制作用（IC50 值分别为 114、295、71.8、58.6μM），对 P-gp 无抑制作用（体外数据）。
2. 利格列汀
   • 对日本健康成人（6 例），单次口服利格列汀 5mg，给药后 24 小时内尿中原形药物排泄率约为 0.6%。
   • 对健康成人（6 例），单次口服 14C - 利格列汀 10mg，给药后 96 小时内，给药放射能的约 5% 随尿液排泄，约 80% 随粪便排泄（外国人数据）。
   • 利格列汀是 P-gp 的底物，也是弱抑制剂（IC50 约 55μM）（体外数据）。

（六）特殊人群药代动力学

1. 肾功能障碍患者
   • 恩格列净：对日本肾功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m²，8 例）、轻度（eGFR 60~<90mL/min/1.73m²，8 例）、中度（eGFR 30~<60mL/min/1.73m²，8 例）、高度（eGFR 15~<30mL/min/1.73m²，8 例）肾功能障碍的 2 型糖尿病患者，单次口服恩格列净 25mg。与肾功能正常患者相比，轻度、中度、高度肾功能障碍患者的 Cmax 几何平均值比（90% 置信区间）分别为 93.5 [72.2, 121]%、92.2 [71.2, 119]%、94.0 [72.6, 122]%；AUC0-∞几何平均值比（90% 置信区间）分别为 129 [106, 157]%、144 [118, 175]%、152 [125, 185]%。给药后 24 小时内尿糖排泄量（UGE0-24h）从基线的变化平均值，肾功能正常患者为 75.0g，轻度肾功能障碍患者为 62.6g，中度肾功能障碍患者为 57.9g，高度肾功能障碍患者为 23.7g，随肾功能下降而减少。
   • 对终末期肾病患者（8 例），单次口服恩格列净 50mg，与肾功能正常患者（8 例）相比，Cmax 几何平均值比（90% 置信区间）为 104 [81.2, 133]%，AUC0-∞几何平均值比（90% 置信区间）为 148 [120, 183]%；UGE0-24h 从基线的变化平均值为 0.78g（外国人数据）。
   • 利格列汀：对健康受试者（Ccr>80mL/min，6 例）、轻度（Ccr>50~≤80mL/min，6 例）、中度（Ccr>30~≤50mL/min，6 例）肾功能障碍患者，单次及重复给予利格列汀 5mg；对高度（Ccr≤30mL/min，6 例）及终末期肾功能障碍患者（Ccr≤30mL/min 且需血液透析，6 例），单次给予利格列汀 5mg。单次给药后，与健康受试者相比，轻度、中度、高度、终末期肾功能障碍患者的 AUC0-24h 分别约为 1.3 倍、1.6 倍、1.4 倍、1.5 倍，Cmax 分别约为 1.3 倍、1.6 倍、1.5 倍、1.5 倍。重复给药后，与健康受试者相比，轻度及中度肾功能障碍患者的 AUCτ,ss 分别约为 1.1 倍、1.7 倍，Cmax,ss 分别约为 1.0 倍、1.5 倍。对肾功能正常（11 例）及高度肾功能障碍（10 例）的 2 型糖尿病患者，重复给予利格列汀 5mg，高度肾功能障碍患者重复给药后的 AUCτ,ss 及 Cmax,ss 均约为肾功能正常患者的 1.4 倍。肾功能障碍患者的蓄积系数与健康受试者相近，各群体尿排泄率均较低（外国人数据）。
2. 肝功能障碍患者
   • 恩格列净：对肝功能正常受试者（12 例）、轻度（Child-Pugh 评分 5 或 6 分，8 例）、中度（Child-Pugh 评分 7~9 分，8 例）、高度（Child-Pugh 评分 10~15 分，8 例）肝功能障碍患者，单次口服恩格列净 50mg。与肝功能正常受试者相比，轻度、中度、高度肝功能障碍患者的 Cmax 几何平均值比（90% 置信区间）分别为 104 [82.3, 131]%、123 [97.7, 156]%、148 [118, 187]%；AUC0-∞几何平均值比（90% 置信区间）分别为 123 [98.9, 153]%、147 [118, 183]%、175 [140, 218]%（外国人数据）。
   • 利格列汀：对健康受试者（8 例）、轻度（Child-Pugh 评分 6 分，8 例）、中度（Child-Pugh 评分 7~9 分，9 例）、高度（Child-Pugh 评分 10~15 分，8 例）肝功能障碍患者，单次给予利格列汀 5mg；对健康受试者及轻度、中度肝功能障碍患者，每日 1 次给予利格列汀 5mg，连续 7 天重复给药。重复给药后，与健康受试者相比，轻度及中度肝功能障碍患者的 AUCτ,ss 分别约为 0.8 倍、0.9 倍，Cmax,ss 分别约为 0.6 倍、0.9 倍；高度肝功能障碍患者的 AUC0-24h 约为健康受试者的 1.0 倍，Cmax 约为 0.8 倍。肝功能障碍患者的利格列汀暴露量略低于健康受试者（最大差异 36%，轻度肝功能障碍患者的 Cmax,ss），未观察到随肝功能下降而暴露量增加的情况（外国人数据）。
3. 老年人
   • 恩格列净：对 3208 例 2 型糖尿病患者（包括 628 例日本患者）进行群体药代动力学分析，结果显示，与 50 岁患者相比，65 岁患者的恩格列净 AUCτ,ss 预计升高 8.00%，75 岁患者预计升高 12.5%。
   • 利格列汀：对 159 例日本 2 型糖尿病患者，每日 1 次给予利格列汀 5mg，连续 26 周，给药结束时血浆浓度的几何平均值（几何变异系数 %），65 岁以下患者为 6.57nM（31.1%），65 岁以上患者为 7.66nM（26.9%）。

九、临床研究

（一）国内 Ⅲ 期试验（利格列汀单药血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者：复方制剂与利格列汀单药比较验证试验）

（二）国内 Ⅲ 期试验（恩格列净 10mg 或 25mg 单药血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者：复方制剂与恩格列净单药比较验证试验）

1. E10 给药组与 E10/L5 复方片剂给药组比较
   | 指标 | E10 给药组（N=108）|E10/L5 复方片剂给药组（N=107）|
   | ---- | ---- | ---- |
   |HbA1c（NGSP 值）（%）- 给药前值 | 8.40 (0.07)|8.34 (0.05)|
   |HbA1c（NGSP 值）（%）-24 周时较给药前变化量 |-0.12 (0.06)|-0.94 (0.05)|
   |HbA1c（NGSP 值）（%）- 与对照组差值 [95% 置信区间]| - |-0.82 (0.08)[-0.97,-0.67]（P<0.0001）|
   | 空腹血糖值（mg/dl）- 给药前值 | 159.04 (2.31)|159.25 (2.53)|
   | 空腹血糖值（mg/dl）-24 周时较给药前变化量 |-2.09 (1.87)|-14.38 (1.81)|
   | 空腹血糖值（mg/dl）- 与对照组差值 [95% 置信区间]| - |-12.29 (2.61)[-17.44,-7.15]（P<0.0001）|
2. E25 给药组与 E25/L5 复方片剂给药组比较
   | 指标 | E25 给药组（N=116）|E25/L5 复方片剂给药组（N=116）|
   | ---- | ---- | ---- |
   |HbA1c（NGSP 值）（%）- 给药前值 | 8.26 (0.06)|8.27 (0.05)|
   |HbA1c（NGSP 值）（%）-24 周时较给药前变化量 |-0.33 (0.05)|-0.91 (0.05)|
   |HbA1c（NGSP 值）（%）- 与对照组差值 [95% 置信区间]| - |-0.59 (0.07)[-0.73,-0.45]（P<0.0001）|
   | 空腹血糖值（mg/dl）- 给药前值 | 149.11 (1.95)|151.78 (2.09)|
   | 空腹血糖值（mg/dl）-24 周时较给药前变化量 |-4.05 (1.71)|-9.45 (1.69)|
   | 空腹血糖值（mg/dl）- 与对照组差值 [95% 置信区间]| - |-5.41 (2.41)[-10.16,-0.65]（P=0.0260）|
   |HbA1c（NGSP 值）（%）-52 周时较给药前变化量 |-0.27 (0.06)|-0.86 (0.06)|
   |HbA1c（NGSP 值）（%）-52 周时与对照组差值 [95% 置信区间]| - |-0.59 (0.08)[-0.75,-0.42]|
   | 空腹血糖值（mg/dl）-52 周时较给药前变化量 |-0.60 (2.12)|-7.13 (1.84)|
   | 空腹血糖值（mg/dl）-52 周时与对照组差值 [95% 置信区间]| - |-6.53 (2.81)[-12.09,-0.97]|

十、包装规格

• トラディアンス配合錠 AP：100 片 / 盒（10 片 / 板，PTP 包装，共 10 板）
• トラディアンス配合錠 BP：100 片 / 盒（10 片 / 板，PTP 包装，共 10 板）

十一、生产信息

1. 生产企业：日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社
2. 企业地址：東京都品川区大崎 2 丁目 1 番 1 号