Lixiana里先安OD口崩片60mg 100錠 リクシアナOD錠 LIXIANA OD TABLETS 第一三共 预防血栓

里先安 OD 口崩片含依度沙班（凝血因子 Xa 抑制剂），通过抑制凝血因子活性阻止血栓形成。适用于非瓣膜性房颤患者预防卒中和全身性栓塞，也用于预防静脉血栓栓塞。

一、药品基本信息

1. 通用名称：依度沙班甲苯磺酸盐一水合物口腔崩解片
2. 英文名称：Edoxaban Tosilate Hydrate Orally Disintegrating Tablets
3. 商品名称：リクシアナ OD 錠（LIXIANA OD TABLETS，® 登録商標），具体规格商品名包括リクシアナ OD 錠 15mg、リクシアナ OD 錠 30mg、リクシアナ OD 錠 60mg
4. 剂型：口腔内崩解片（素錠，部分规格含割線）
   • リクシアナ OD 錠 15mg：直径 6.6mm，厚约 3.1mm，重约 90mg，微黄白色
   • リクシアナ OD 錠 30mg：直径 8.6mm，厚约 3.8mm，重约 180mg，微赤白色，含割線
   • リクシアナ OD 錠 60mg：长径 13.4mm、短径 7.0mm，厚约 4.7mm，重约 360mg，微黄白色，椭圆形且含割线
5. 适应证

   适应证	リクシアナ OD 錠 15mg	リクシアナ OD 錠 30mg	リクシアナ OD 錠 60mg
   非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中及全身性栓塞症的发生抑制	有（注 1、注 2）	有	有
   静脉血栓栓塞症（深部静脉血栓症及肺血栓栓塞症）的治疗及复发抑制	有（注 2）	有	有
   慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者血栓・栓塞形成的抑制	有（注 2）	有	有
   下肢整形外科手术施行患者静脉血栓栓塞症的发生抑制	有	有	无

   
   
   注 1：根据年龄及患者状态考虑 [7.3 参照]；注 2：本药向华法林切换时 [8.5.4 参照]
6. 成分

   商品名	有效成分	添加剂
   リクシアナ OD 錠 15mg	1 片中含依度沙班甲苯磺酸盐一水合物（以依度沙班计 15mg）	D - 甘露醇、结晶纤维素、交联聚维酮、羧甲纤维素、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、富马酸、山梨糖醇水合物、硬脂酸镁、三氧化二铁
   リクシアナ OD 錠 30mg	1 片中含依度沙班甲苯磺酸盐一水合物 40.4mg（以依度沙班计 30mg）	D - 甘露醇、结晶纤维素、交联聚维酮、羧甲纤维素、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、富马酸、山梨糖醇水合物、硬脂酸镁、三氧化二铁
   リクシアナ OD 錠 60mg	1 片中含依度沙班甲苯磺酸盐一水合物 80.8mg（以依度沙班计 60mg）	D - 甘露醇、结晶纤维素、交联聚维酮、羧甲纤维素、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、富马酸、山梨糖醇水合物、硬脂酸镁、黄色三氧化二铁

7. 性状
   • 有效成分依度沙班甲苯磺酸盐一水合物：白色至微黄白色粉末，熔点约 249℃（分解），分配系数在 1 - 辛醇 / Britton-Robinson 缓冲液（pH4.0）中为 - 0.91，在 1 - 辛醇 / Britton-Robinson 缓冲液（pH8.0）中为 1.72
   • 片剂：
     • リクシアナ OD 錠 15mg：微黄白色素錠（口腔内崩解片），表面可能有黄色斑点
     • リクシアナ OD 錠 30mg：微赤白色素錠（口腔内崩解片，含割线），表面可能有红色斑点
     • リクシアナ OD 錠 60mg：微黄白色素錠（口腔内崩解片，椭圆形且含割线），表面可能有黄色斑点

二、用法用量

（一）非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中及全身性栓塞症的发生抑制

• 体重 60kg 以下：30mg
• 体重 60kg 以上：60mg
  此外，根据肾功能、合并用药情况，可减至 1 日 1 次 30mg；对于出血风险高的老年患者，可根据年龄、患者状态减至 1 日 1 次 15mg。

（二）静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制、慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者血栓・栓塞形成的抑制

• 体重 60kg 以下：30mg
• 体重 60kg 以上：60mg
  根据肾功能、合并用药情况，可减至 1 日 1 次 30mg；对于肌酐清除率（CLcr）30mL/min 以上 50mL/min 以下的患者，评估个体静脉血栓栓塞症发生风险及出血风险后，可考虑减至 15mg 1 日 1 次口服给药 [9.2.1、16.6.2 参照]。

（三）下肢整形外科手术施行患者静脉血栓栓塞症的发生抑制

（四）特殊人群用药调整

1. 肾功能障碍患者（[9.2.1、16.6.2、16.6.3、17.1.1、17.1.3、17.1.4 参照]）

   肌酐清除率（CLcr）值（mL/min）	给药方法
   30≤CLcr≤50	1 日 1 次口服给药 30mg
   15≤CLcr<30	有效性及安全性尚未确立，需慎重判断是否给药；若给药，1 日 1 次口服给药 30mg（注）

   
   
   注：用于 “非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中及全身性栓塞症的发生抑制” 时，可根据年龄、患者状态考虑减至 15mg 1 日 1 次口服给药 [7.3 参照]
2. 合并使用 P - 糖蛋白抑制剂的患者（[10.2、16.7.2-16.7.7、17.1.1、17.1.3、17.1.4 参照]）

   合并用药	给药方法
   奎尼丁硫酸盐一水合物、贝前列素盐酸盐、红霉素、环孢素	合并使用时，1 日 1 次口服给药本药 30mg
   阿奇霉素、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦、阿扎那韦盐酸盐、HIV 蛋白酶抑制剂（如利托那韦等）等	充分考虑治疗获益与风险，仅对判断适合合并用药的患者联用；联用时常考虑 1 日 1 次口服给药本药 30mg

3. 老年患者
   一般以 80 岁以上为参考，若患者满足以下所有情况，需考虑治疗获益与出血风险，慎重判断是否给药；若给药，可考虑 1 日 1 次口服给药 15mg [1.1、5.1、7.1、9.1.1、9.1.2、9.8.2、10.2、17.1.2 参照]：

• 存在 1 项及以上出血倾向因素（低体重 45kg 以下、肌酐清除率 15mL/min 以上 30mL/min 以下、有颅内、眼内、消化道等重要器官出血史、使用抗血小板药、常规使用非甾体类抗炎镇痛药）
• 本药常规剂量或其他口服抗凝药批准剂量下出血风险高

三、禁忌

1. 对本药成分有过敏史的患者 [2.2 参照]
2. 正在出血的患者（如颅内出血、腹膜后出血或其他重要器官出血等）[可能促进出血][1.1 参照]
3. 急性细菌性心内膜炎患者 [可能出现血栓剥离伴随的血栓栓塞样症状]
4. 肾功能衰竭（肌酐清除率 <15mL/min）的患者（用于 “非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中及全身性栓塞症的发生抑制、静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制、慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者血栓・栓塞形成的抑制” 时）[1.1、9.2.2 参照]
5. 伴有凝血异常的肝脏疾病患者（用于 “非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中及全身性栓塞症的发生抑制、静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制、慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者血栓・栓塞形成的抑制” 时）[1.1、9.3.2 参照]
6. 严重肾功能障碍（肌酐清除率 <30mL/min）的患者（用于 “下肢整形外科手术施行患者静脉血栓栓塞症的发生抑制” 时）[1.1、9.2.3 参照]

四、注意事项

（一）特殊人群

1. 出血风险较高的患者：有出血倾向、先天性或后天性出血性疾病、无法控制的严重高血压、消化道溃疡或有其病史、消化道出血史、胃肠道血管畸形、糖尿病视网膜病变、恶性肿瘤或有其病史、贫血、颅内出血后或脑脊髓及眼部手术后早期等患者，可能发生出血 [1.1、7.3 参照]
2. 低体重患者：体重 <40kg 的患者，出血风险可能增加；尚未开展 60mg 或 30mg 1 日 1 次给药的有效性及安全性临床研究 [1.1、7.3 参照]
3. 肾功能障碍患者：本药经肾脏排泄，肾功能障碍患者血药浓度可能升高，出血风险增加 [1.1、7.1、7.4 参照]
4. 肝功能障碍患者：
   • 严重肝功能障碍患者：可能出现凝血因子生成减少，出血风险增加 [1.1 参照]
   • 伴有凝血异常的肝脏疾病患者：禁止给药，出血风险增加 [1.1、2.5 参照]
5. 孕妇及可能妊娠的女性：仅在判断治疗获益大于风险时给药；动物实验（大鼠）显示药物可转移至胎儿 [9.6 参照]
6. 哺乳期妇女：需综合考虑治疗获益与母乳营养获益，决定是否继续哺乳；动物实验（大鼠）显示药物可转移至乳汁 [9.7 参照]
7. 儿童等：尚未开展以儿童等为对象的临床研究 [9.8 参照]
8. 老年患者：生理功能多有下降，需在观察患者状态的同时慎重给药；80 岁以上且出血风险高的患者，需考虑减量 [9.8.1、9.8.2 参照]

（二）用药指导

1. 常规凝血功能检查（如凝血酶原时间 - 国际标准化比值 PT-INR、活化部分凝血活酶时间 APTT 等）不能作为本药药效监测指标，需充分观察临床症状 [8.1 参照]
2. 可能出现出血等不良反应，必要时建议实施血常规（血红蛋白值及血小板计数）、大便潜血检查等临床检查 [1.1、8.2、11.1.1、11.1.5 参照]
3. 指导患者：若出现鼻出血、皮下出血、牙龈出血、血尿、咯血、吐血、血便等异常出血迹象，需及时联系医生 [1.1、8.3 参照]
4. 充分指导患者不得自行停药；若忘记服药，不得一次性服用 2 次剂量，需立即补服 1 次剂量，并确保与下次服药间隔 12 小时以上 [8.4、8.5 参照]
5. 本药与其他抗凝药切换时，需注意以下事项：
   • 从华法林切换至本药：停用华法林后，实施 PT-INR 等凝血功能检查，确认数值降至治疗范围下限以下后，尽快开始本药给药 [5.3 参照]
   • 从未分馏肝素切换至本药：在持续静脉输注停用 4±1 小时后开始本药给药 [5.3 参照]
   • 从其他抗凝药（除华法林及未分馏肝素外）切换至本药：在下次预计给药时间开始本药给药 [5.3 参照]
   • 从本药切换至华法林：为维持抗凝作用，服用本药 30mg 的患者需联用 15mg 1 日 1 次本药与华法林，服用本药 60mg 的患者需联用 30mg 1 日 1 次本药与华法林，直至 PT-INR 超过治疗范围下限；或停用本药后，联用华法林与非口服抗凝药（如肝素等），直至 PT-INR 超过治疗范围下限。需注意，停用本药后 24 小时内，PT-INR 无法准确反映华法林的抗凝作用，需在本药下次预计给药前测定 PT-INR [5.1、8.5.5、17.1.1、17.1.3、17.1.4 参照]
   • 从本药切换至其他抗凝药（除华法林外）：停用本药后，在下次预计给药时间开始其他抗凝药给药 [8.6 参照]
6. 本药给药期间需进行手术或有创操作时，建议在停药 24 小时后进行；若无法延迟操作，需评估紧急性与出血风险。手术或有创操作后，确认患者临床状态无异常且无出血后，尽快恢复本药给药；必要时可考虑使用替代疗法（如肝素等）[1.1、8.7 参照]
7. 本药给药期间，若患者出现危及生命的出血或难以止血的出血，需中和抗凝作用时，需务必参考中和剂阿杜沙班阿尔法（基因重组）的电子附件，并确认 “2. 禁忌”“7. 用法用量相关注意”“8. 重要基本注意”“9. 特定背景患者相关注意”“11. 不良反应” 等使用注意事项 [1.1、8.8 参照]
8. 用于 “下肢整形外科手术施行患者静脉血栓栓塞症的发生抑制” 时，原则上仅在术后住院期间使用；需根据患者个体静脉血栓栓塞症及出血风险决定给药疗程，静脉血栓栓塞症风险降低后不得盲目继续给药。国内临床研究未探讨术后给药 15 天以上的有效性及安全性 [1.1、8.9 参照]
9. 与脊椎・硬膜外麻醉或腰椎穿刺等联用时，穿刺部位可能形成血肿，压迫神经导致麻痹。联用期间需充分关注神经障碍的迹象及症状，若发现异常需立即采取适当处置 [1.2、7.7 参照]

（三）药物保存

1. 室温保存
2. 从 PTP 包装取出后或塑料瓶开封后，需防潮保存 [20.1 参照]
3. 有效期：3 年

五、不良反应

（一）过敏反应

• 发生率不明：血管性水肿、荨麻疹
• 发生率 < 1%：皮疹、瘙痒

（二）消化系统反应

• 发生率 < 1%：腹泻、恶心、腹痛

（三）其他重要不良反应

1. 出血（发生率：重大出血中消化道出血 1.3%、颅内出血 0.3%、眼内出血 0.2%、创伤出血 <0.1%，后腹膜出血发生率不明）：全身各组织及器官可能发生严重出血，已有死亡病例报告；若出现临床相关出血或出血加重，需停药 [8.2、11.1.1 参照]
2. 急性肾损伤（发生率不明）：口服抗凝药给药后可能出现急性肾损伤，部分病例伴随血尿，肾活检可见肾小管内大量红细胞管型 [11.1.2 参照]
3. 肝功能障碍、黄疸（发生率不明）：可能出现伴有 AST、ALT 升高等的肝功能障碍及黄疸 [11.1.3 参照]
4. 间质性肺病（发生率不明）：可能伴随血痰、肺泡出血；若出现咳嗽、气短、呼吸困难、发热、肺部啰音异常等症状，需尽快实施胸部 X 线、胸部 CT、血清标志物等检查；怀疑间质性肺病时需停药，并给予糖皮质激素等适当治疗 [11.1.4 参照]
5. 血小板减少症（发生率不明）[8.2 参照]

（四）其他不良反应统计

六、药物相互作用

七、药理作用

1. 作用机制：体外实验中，依度沙班竞争性、选择性抑制人活化凝血因子 X（FXa），对凝血酶等其他凝血相关因子的丝氨酸蛋白酶抑制活性较弱 [18 参照]
2. 抗凝作用：体外实验中，依度沙班延长人血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）及凝血酶时间（TT），延长作用强度为 PT>APTT>TT [18 参照]
3. 抗血栓作用：在大鼠静脉血栓模型、静脉淤血血栓模型、动静脉分流模型及组织因子诱导弥散性血管内凝血（DIC）模型中，依度沙班单次口服给药可剂量依赖性抑制血栓形成；在大鼠静脉血栓模型中，依度沙班在发挥抗血栓作用的剂量下不影响 APTT，但延长 PT [19 参照]
4. 对止血的影响：在大鼠尾出血模型中，高于抗血栓剂量的依度沙班、华法林及依诺肝素可显著延长出血时间；依度沙班的出血时间 2 倍延长剂量（BT2）与大鼠静脉血栓模型中血栓形成 50% 抑制剂量（ED50）的比值（BT2/ED50）>10.5，依诺肝素该比值为 3.4 [20 参照]
5. 血液凝固因子制剂对 anticoagulant effect 的逆转：体外实验中，人血浆中依度沙班所致的 PT 延长作用可被基因重组活化凝血因子 Ⅶ、凝血因子抗体 bypass 活性复合物及凝血因子 Ⅸ 复合物抑制 [21 参照]

八、药代动力学

（一）吸收

1. 健康成人 35 例口服给药依度沙班 60mg 时，绝对生物利用度为 61.8%（外国人数据）[16.3 参照]
2. 健康成人男性 24 例单次口服给药依度沙班 OD 錠 60mg（无水服用或水服）或依度沙班片 60mg（水服）（空腹状态）：

   剂型	例数（n）	血药峰浓度（Cmax）（ng/mL）	达峰时间（Tmax）（h）	半衰期（t1/2）（h）	药时曲线下面积（AUC0-48h）（ng・h/mL）
   OD 錠 60mg（无水服用）	22	355（0.50-3.00）	1.50（30.9）	6.41（30.9）	2030（17.4）
   OD 錠 60mg（水服）	23	316（0.50-3.00）	1.50（29.2）	6.21（36.5）	2050（16.9）
   依度沙班片 60mg（水服）	23	348（0.50-4.00）	1.00（27.8）	6.70（13.4）	1890（16.9）
   （注：数据为几何平均值（几何变异系数 %），Tmax 为中位数（最小值 - 最大值），t1/2 基于给药后 48 小时内血浆浓度数据）[14.1.3 参照]

3. 健康成人男性 34 例空腹单次口服给药依度沙班 30mg：Cmax 为 218.9ng/mL（几何变异系数 34.1%），Tmax 为 1.0h（范围 0.5-3.0h），t1/2 为 4.9h，AUC0-24h 为 1187.0ng・h/mL（几何变异系数 21.7%）[16.1.1 参照]
4. 餐后给药时，Cmax 升高 13%，但对 AUC 无影响 [16.1.1 参照]

（二）分布

1. 健康成人男性 35 例单次静脉注射给药依度沙班 30mg 时，分布容积为 107L（外国人数据）[16.3 参照]
2. 健康成人 39 例单次口服给药依度沙班，健康成人男性 18 例单次口服给药依度沙班 90mg 及 120mg（注：本药批准剂量为 15mg、30mg、60mg）时，给药后 2、6、12 小时的体外（ex vivo）血浆蛋白结合率为 40.0-58.9%（外国人数据）[16.3 参照]

（三）代谢

（四）排泄

1. 健康成人男性 35 例单次静脉注射给药依度沙班 30mg 时，全身清除率为 21.8L/h，其中约 50%（10.7L/h）为肾清除率 [16.5 参照]
2. 放射性标记依度沙班给药的质量平衡研究中，给药后 168 小时内，35.4% 的放射性物质经尿液排泄，62.2% 经粪便排泄，其中大部分（分别为 23.8%、49.1%）以依度沙班原型排泄；血浆中也主要以依度沙班原型存在（外国人数据）[16.5 参照]
3. 基于给药后 72 小时内血浆浓度数据，半衰期（t1/2）为 10-14 小时（外国人数据）[16.5 参照]

（五）特殊人群药代动力学

1. 肾功能障碍患者：
   • 24 例肾功能障碍患者单次口服给药依度沙班 15mg：
     | 药代参数 | 肌酐清除率（CLcr）（mL/min）| | | | |
     |----|----|----|----|----|----|
     | |CLcr>80|80≥CLcr≥50（轻度）|50>CLcr≥30（中度）|30>CLcr（重度）| 腹膜透析 |
     |Cmax（ng/mL）|81.2（31.7）|104（46.7）|108（38.5）|87.4（34.1）|91.7（57.0）|
     |C24h（ng/mL）|2.34（28.1）|3.44（62.5）|5.90（38.4）|6.88（36.2）|8.24（53.9）|
     |AUC0-inf（ng・h/mL）|443（22.3）|620（24.5）|794（25.6）|835（25.1）|963（42.5）|
     |t1/2（h）|8.60（3.83）|8.15（2.82）|9.44（2.12）|16.9（10.4）|12.2（5.29）|
     |CL/F（mL/min）|564（22.3）|403（24.5）|315（25.6）|299（25.1）|260（42.5）|
     |CLR（mL/min）|197（16.5）|121（37.8）|67.4（37.8）b)|32.5（49.3）|--|
     （注：数据为几何平均值（几何变异系数 %），n=8；t1/2 为算术平均值（标准差）；b) n=7）[16.6.1 参照]
   • 肌酐清除率 15mL/min≤CLcr<30mL/min 的非瓣膜性心房颤动患者，稳态时 AUC 及 Cmax 预计分别为肾功能正常或轻度肾功能障碍（CLcr≥50mL/min）患者的 2 倍、1.6 倍 [7.1、16.6.3 参照]
2. 肝功能障碍患者：16 例轻度及中度肝功能障碍患者单次口服给药依度沙班 15mg，与健康成人相比，药代动力学无显著差异（外国人数据）[16.6.4 参照]
3. 老年患者：4 例健康老年男性每日 1 次口服给药依度沙班 90mg（注：本药批准剂量为 15mg、30mg、60mg），连续 8 天，与健康成人男性相比，AUCtau 升高 33%（外国人数据）[16.6 参照]
4. 反复给药：9 例健康成人男性连续 8 天反复口服给药依度沙班，未观察到药物蓄积 [16.2 参照]

九、临床研究

（一）非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中及全身性栓塞症的发生抑制

1. 国际多中心 Ⅲ 期试验：在包含日本的国际多中心 Ⅲ 期双盲试验中，21105 例有效性评估患者、21026 例安全性评估患者，分别口服给药依度沙班（低剂量组：30mg，符合减量标准患者为 15mg；高剂量组：60mg，符合减量标准患者为 30mg）或对照药华法林钠，每日 1 次，中位观察期 2.8 年。结果显示，对于主要终点脑卒中或全身性栓塞发生率，各依度沙班组相对于对照药组的非劣性得到验证 [11 参照]
   • 减量标准：随机分组时体重≤60kg、肌酐清除率 30mL/min≤CLcr≤50mL/min、合并使用贝前列素、奎尼丁或多奈哌齐（日本未批准）[7.1、7.2 参照]
   • 有效性及大出血发生率（国际多中心 Ⅲ 期试验 / 总人群）：
     | 终点事件 | 依度沙班低剂量组（例数 / 总例数，年发生率）| 依度沙班高剂量组（例数 / 总例数，年发生率）| 华法林组（例数 / 总例数，年发生率）| 风险比（95% 置信区间）|
     |----|----|----|----|----|
     | 脑卒中或全身性栓塞 | 253/7002（1.61%）|182/7012（1.18%）|232/7012（1.50%）| 低剂量组 1.07（0.87-1.31）b)；高剂量组 0.79（0.63-0.99）b)|
     | 缺血性脑卒中 | 226/7002（1.43%）|135/7012（0.87%）|144/7012（0.93%）| 低剂量组 1.54（1.25-1.90）c)；高剂量组 0.94（0.75-1.19）c)|
     | 出血性脑卒中 | 18/7002（0.11%）|40/7012（0.26%）|76/7012（0.49%）| 低剂量组 0.23（0.14-0.39）c)；高剂量组 0.53（0.36-0.78）c)|
     | 全身性栓塞 | 11/7002（0.07%）|8/7012（0.05%）|13/7012（0.08%）| 低剂量组 0.83（0.37-1.85）c)；高剂量组 0.62（0.26-1.50）c)|
     | 心血管死亡 | 527/7034（2.71%）|530/7035（2.74%）|611/7036（3.17%）| 低剂量组 0.85（0.76-0.96）c)；高剂量组 0.86（0.77-0.97）c)|
     | 全因死亡 | 737/7034（3.80%）|773/7035（3.99%）|839/7036（4.35%）| 低剂量组 0.87（0.79-0.96）c)；高剂量组 0.92（0.83-1.01）c)|
     | 严重心血管事件 d)|913/7034（4.90%）|827/7035（4.41%）|926/7036（4.98%）| 低剂量组 0.98（0.87-1.11）e)；高剂量组 0.89（0.78-1.00）e)|
     | 非致死性心肌梗死 | 148/7034（0.78%）|117/7035（0.62%）|125/7036（0.66%）| 低剂量组 1.18（0.93-1.49）c)；高剂量组 0.93（0.72-1.20）c)|
     | 大出血 | 254/7002（1.61%）|418/7012（2.75%）|524/7012（3.43%）| 低剂量组 0.47（0.41-0.55）c)；高剂量组 0.80（0.71-0.91）c)|
   注：a) 非劣性界值设定为风险比 1.38；b) 97.5% 置信区间（针对各剂量非劣性验证进行多重性校正）；c) 95% 置信区间；d) 复合终点：非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、非致死性全身性栓塞、心血管疾病或出血导致的死亡；e) 99% 置信区间；mITT（ modified Intent-to-Treat）：至少服用 1 次试验药的所有受试者，分析期间为试验药给药期间 + 3 天；ITT（Intent-to-Treat）：所有受试者，分析期间为随机分组日至末次就诊日；安全性分析人群：分析期间为试验药给药期间 + 3 天
   • 日本人亚组（1010 例有效性评估患者、1010 例安全性评估患者）结果显示，有效性及安全性趋势与总人群一致 [17.1.1 参照]
2. 日本国内 Ⅲ 期试验：在日本开展的 Ⅲ 期双盲试验中，984 例有效性评估患者、982 例安全性评估患者（80 岁以上、出血风险高且无法按批准用法用量使用现有口服抗凝药的非瓣膜性心房颤动患者），口服给药依度沙班 15mg 或安慰剂，每日 1 次，中位观察期 1.3 年。结果显示，对于主要终点脑卒中或全身性栓塞发生率，依度沙班组的优越性得到验证 [12 参照]
   • 出血风险高定义：符合严重肾功能障碍（肌酐清除率 15mL/min≤CLcr<30mL/min）、有颅内 / 眼内 / 消化道等重要器官出血史、低体重（≤45kg）、长期使用酸性非甾体类抗炎镇痛药或合并使用 1 种抗血小板药中的 1 项及以上 [7.3 参照]
   • 现有口服抗凝药批准用法用量：华法林（PT-INR 控制在 1.6-2.6）、达比加群酯 110mg 每日 2 次、利伐沙班 10mg 每日 1 次、阿哌沙班 2.5mg 每日 2 次或依度沙班 30mg 每日 1 次 [7.3 参照]
   • 有效性及大出血发生率（日本国内 Ⅲ 期试验）：
     | 终点事件 | 依度沙班组（例数 / 总例数，年发生率）| 安慰剂组（例数 / 总例数，年发生率）| 风险比（95% 置信区间）|
     |----|----|----|----|
     | 脑卒中或全身性栓塞 | 15/492（2.3%）|44/492（6.7%）|0.34（0.19-0.61）|
     | 大出血 | 20/492（3.3%）|11/490（1.8%）|1.87（0.90-3.89）|
   注：ITT（Intent-to-Treat）：所有随机分组受试者，分析期间为随机分组后至试验药给药结束时检查 / 停药时检查；安全性分析人群：分析期间为试验药给药期间 + 3 天

（二）静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制

• 初始治疗方案：依度沙班组给予低分子肝素（依诺肝素钠，日本未批准该适应证）或未分馏肝素；华法林组给予低分子肝素（依诺肝素钠，日本未批准该适应证）或未分馏肝素联合华法林钠，直至 PT-INR 达到规定值，持续 5-12 天后切换至各试验药 [5.3 参照]
• 减量标准：随机分组时体重≤60kg、肌酐清除率 30mL/min≤CLcr≤50mL/min、合并使用贝前列素或奎尼丁，随机分组后合并使用酮康唑（口服制剂，日本未批准）、伊曲康唑、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素或多奈哌齐（日本未批准）[7.1、7.2 参照]
• 试验结束后切换至华法林方案：联用低分子肝素（依诺肝素钠，日本未批准该适应证；日本使用未分馏肝素）或磺达肝癸钠（日本未批准静脉血栓栓塞症复发抑制适应证）与华法林，直至 PT-INR 达到 2.0-3.0 [8.5.4 参照]
• 有效性及安全性（国际多中心 Ⅲ 期试验 / 总人群）：
  | 终点事件 | 依度沙班组（例数 / 总例数，发生率）| 华法林组（例数 / 总例数，发生率）| 风险比（95% 置信区间）|
  |----|----|----|----|
  | 症状性静脉血栓栓塞症复发 | 130/4118（3.2%）|146/4122（3.5%）|0.89 a)|
  | 登记时为症状性深部静脉血栓症 | 83/2468（3.4%）|81/2453（3.3%）|1.02（0.75-1.38）|
  | 登记时为症状性肺栓塞 | 47/1650（2.8%）|65/1669（3.9%）|0.73（0.50-1.06）|
  | 大出血或临床重要出血 | 349/4118（8.5%）|423/4122（10.3%）|0.81（0.71-0.94）|

• 日本人亚组（209 例有效性及安全性评估患者）结果显示，有效性及安全性趋势与总人群一致 [17.1.3 参照]

（三）慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者血栓・栓塞形成的抑制

• 减量标准：随机分组时体重≤60kg、肌酐清除率 15mL/min≤CLcr≤50mL/min、合并使用具有 P - 糖蛋白抑制作用的药物（奎尼丁硫酸盐一水合物、贝前列素盐酸盐、红霉素、环孢素、阿奇霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、阿扎那韦盐酸盐、HIV 蛋白酶抑制剂）[7.1、7.2 参照]
• 依度沙班切换至华法林方案：为维持抗凝作用，服用依度沙班 30mg 的患者联用 15mg 每日 1 次依度沙班与华法林，服用依度沙班 60mg 的患者联用 30mg 每日 1 次依度沙班与华法林，直至 PT-INR 超过治疗范围下限 [8.5.4 参照]
• 有效性及安全性（日本国内 Ⅲ 期医生主导试验）：
  | 指标 | 依度沙班组 | 华法林组 |
  |----|----|----|
  | 基线平均肺血管阻力（标准差）（例数）|2.406（1.003）（36）|2.597（1.127）（36）|
  | 给药 1 年后平均肺血管阻力（标准差）（例数）|2.274（0.932）（36）|2.582（0.941）（34）|
  | 安静时肺血管阻力比值（对数转换值）最小二乘平均值（例数）[95% 置信区间]|-0.069（36）[-0.149~0.010]|0.014（34）[-0.068~0.096]|
  | 安静时肺血管阻力比值（对数转换值）最小二乘平均值组间差 [95% 置信区间]|-0.083 [-0.198~0.031] a)|--|
  | 大出血或临床重要出血（例数 / 总例数，发生率）|1/37（2.7%）|2/37（5.4%）|

（四）下肢整形外科手术施行患者静脉血栓栓塞症的发生抑制

1. 国际多中心 Ⅲ 期试验（人工膝关节置换术患者）：在日本及中国台湾开展的 Ⅲ 期双盲试验中，594 例有效性评估患者、703 例安全性评估患者（人工膝关节置换术患者），口服给药依度沙班 30mg（每日 1 次，持续 11-14 天）或皮下注射对照药依诺肝素 2000IU（每日 2 次，持续 11-14 天）。结果显示，对于静脉血栓栓塞症发生率，依度沙班组相对于对照药组的非劣性得到验证；两组大出血或临床重要出血发生率无显著差异 [15 参照]
   • 依度沙班组 4 例发生大出血，其中 3 例血红蛋白下降超过 2g/dL，1 例需输血超过 4 单位且血红蛋白下降超过 2g/dL [17.1.5 参照]
   • 有效性及安全性（国际多中心 Ⅲ 期试验）：
     | 指标 | 总人群 - 依度沙班组 | 总人群 - 依诺肝素组 | 日本人亚组 - 依度沙班组 | 日本人亚组 - 依诺肝素组 |
     |----|----|----|----|----|
     | 静脉血栓栓塞症发生率（例数）[95% 置信区间]|7.4%（22/299）[4.9~10.9]|13.9%（41/295）[10.4~18.3]|7.3%（20/273）[4.8~11.0]|12.2%（33/270）[8.8~16.7]|
     | 静脉血栓栓塞症发生率组间差 [95% 置信区间]|-6.5% [-11.6~-1.6]|--|-4.9% [-10.0~0.1]|--|
     | 大出血或临床重要出血发生率（例数）[95% 置信区间]|3.7%（20/323）[4.0~9.4]|6.2%（13/323）[2.4~6.8]|--|--|
   注：非劣性界值设定为 5%
2. 日本国内 Ⅲ 期试验（人工髋关节置换术患者）：在日本开展的 Ⅲ 期双盲试验中，503 例有效性评估患者、604 例安全性评估患者（人工髋关节置换术患者），口服给药依度沙班 30mg（每日 1 次，持续 11-14 天）或皮下注射对照药依诺肝素 2000IU（每日 2 次，持续 11-14 天）。结果显示，对于静脉血栓栓塞症发生率，依度沙班组相对于对照药组的非劣性得到验证；两组大出血或临床重要出血发生率无显著差异 [16 参照]
   • 依度沙班组 2 例发生大出血，均表现为血红蛋白下降超过 2g/dL [17.1.6 参照]
   • 有效性及安全性（日本国内 Ⅲ 期试验）：
     | 指标 | 依度沙班组 | 依诺肝素组 |
     |----|----|----|
     | 静脉血栓栓塞症发生率（例数）[95% 置信区间]|2.4%（6/255）[1.1~5.0]|6.9%（17/248）[4.3~10.7]|
     | 静脉血栓栓塞症发生率组间差 [95% 置信区间]|-4.5% [-8.6~-0.9]|--|
     | 大出血或临床重要出血发生率（例数）[95% 置信区间]|2.6%（8/303）[1.3~5.1]|3.7%（11/301）[2.1~6.4]|
   注：非劣性界值设定为 8%
3. 日本国内 Ⅲ 期试验（髋关节骨折手术患者）：在日本开展的 Ⅲ 期试验中，73 例有效性评估患者、88 例安全性评估患者（髋关节骨折手术患者），开放标签口服给药依度沙班 30mg（每日 1 次，持续 11-14 天）或皮下注射依诺肝素 2000IU（每日 2 次，持续 11-14 天）。结果显示 [17 参照]：
   • 依度沙班组 1 例发生大出血，表现为血红蛋白下降超过 2g/dL [17.1.7 参照]
   • 有效性及安全性（日本国内 Ⅲ 期试验）：
     | 指标 | 依度沙班组 | 依诺肝素组 a)|
     |----|----|----|
     | 静脉血栓栓塞症发生率（例数）[95% 置信区间]|6.5%（3/46）[2.2~17.5]|3.7%（1/27）[0.7~18.3]|
     | 大出血或临床重要出血发生率（例数）[95% 置信区间]|3.4%（2/59）[0.9~11.5]|6.9%（2/29）[1.9~22.0]|
   注：a) 依诺肝素组为参考组，非统计学比较对照组

十、包装规格

十一、生产信息

生产企业：第一三共株式会社