Recalbon米诺膦酸片50mg 5錠 リカルボン錠50mg RECALBON Tablets 小野 骨质疏松

米诺膦酸片通过抑制破骨细胞活性减少骨吸收，增加骨密度。适用于骨质疏松症，预防骨折，尤其适合绝经后女性或老年患者。

一、药品基本信息

1. 通用名称：米诺膦酸水合物片
2. 英文名称：Minodronic Acid Hydrate Tablets
3. 商品名称：RECALBON® Tablets
4. 剂型：薄膜包衣片
5. 适应证：骨质疏松症
6. 成分
   • 有效成分：每片含米诺膦酸水合物 50mg
   • 添加剂：D - 甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、结晶纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇 6000、氧化钛、滑石粉、三氧化二铁
7. 性状

   项目	详情
   表面	-
   背面	-
   侧面	-
   外形	-
   长径 (mm)	约 13.1
   短径 (mm)	约 7.0
   厚度 (mm)	约 4.1
   质量 (g)	约 0.309
   色调	极淡红色

二、用法用量

1. 常规剂量：通常成人以米诺膦酸水合物计，4 周 1 次，每次 50mg，于起床时用足量（约 180mL）水（或温开水）口服。
2. 服用要求：服用后至少 30 分钟内不要躺下，同时避免进食（水除外）及口服其他药物。

三、禁忌

1. 患有食道狭窄或贲门失弛缓症等导致食道通过延迟障碍的患者 [本药在食道内通过延迟，会增加食道局部出现副作用的风险。]
2. 服用时无法保持上半身直立 30 分钟以上的患者
3. 对本药成分或其他双膦酸盐类药物有过敏史的患者
4. 低钙血症患者 [可能导致血清钙值降低，加重低钙血症症状。[11.1.6 参照]]
5. 孕妇或可能怀孕的女性 [9.5 参照]

四、注意事项

1. 特殊人群
   • 有并发症、既往病史患者
     • 患有吞咽困难、食道炎、胃炎、十二指肠炎或溃疡等上消化道障碍的患者：本药可能对上部消化道黏膜产生刺激作用，有使基础疾病恶化的风险。[11.1.1 参照]
     • 严重肾功能障碍患者：①可能出现排泄延迟；②根据国内医疗信息数据库的流行病学调查，在使用双膦酸盐类药物治疗骨质疏松症的肾功能障碍患者中，尤其是重度肾功能障碍患者（eGFR＜30mL/min/1.73m²），与肾功能正常患者相比，低钙血症（校正血清钙值＜8mg/dL）的风险增加。[11.1.6 参照]
   • 有生育能力者：仅在判断治疗益处大于风险时，方可给可能怀孕的女性用药。双膦酸盐类药物被骨基质吸收后，会逐渐释放到全身循环中，其释放量与双膦酸盐类药物的给药剂量和给药时间相关。目前尚不明确停用双膦酸盐类药物至怀孕的时间与风险之间的关系。
   • 孕妇：孕妇或可能怀孕的女性禁用。与其他双膦酸盐类药物类似，在生殖试验（大鼠）中，观察到因低钙血症导致母鼠死亡（推测与分娩障碍有关）以及出生率下降等情况。[2.5 参照]
   • 哺乳期妇女：需综合考虑治疗益处和母乳营养的益处，权衡后决定是否继续哺乳或停药。动物实验（大鼠）表明，本药可转移至乳汁中。
   • 儿童等：尚未针对儿童等人群开展以有效性和安全性为指标的临床试验。
2. 用药指导
   • 应指导患者用清水（或温开水）送服本药。若与水以外的饮料（包括牛奶、乳制品等钙、镁含量极高的矿泉水）、食物及其他药物同时服用，可能会影响本药的吸收，因此需在起床后、首次进食前服用，且服用后至少 30 分钟内避免进食水以外的食物。
   • 为降低药物对食道及局部的副作用风险，促使药物快速到达胃部至关重要。服用时需注意以下事项：①本药可能刺激口腔咽喉，请勿咀嚼或在口中溶解；②需用足量（约 180mL）水（或温开水）送服，且服用后 30 分钟内不要躺下；③不要在睡前或起床前服用。
   • 本药为 4 周 1 次服用的药物，需提醒患者避免漏服。若忘记服用，次日服用 1 片即可。
   • 交付药品时，对于 PTP 包装的药品，应指导患者从 PTP 薄板中取出后服用。若误吞 PTP 薄板，其坚硬的锐角可能刺入食道黏膜，甚至造成穿孔，引发纵隔炎等严重并发症。
   • 若出现上部消化道障碍相关症状，应指导患者停止服用本药并就医。[8.1、9.1.1 参照]
   • 用药后需关注血清钙值变化，若出现低钙血症，应根据需要补充钙和维生素 D。但需注意，钙补充剂以及含有钙、铝、镁的制剂可能会影响本药的吸收，因此需错开服用时间。[10.2、11.1.6 参照]
   • 对于接受双膦酸盐类药物治疗的患者，可能会出现颌骨坏死、颌骨骨髓炎。多数报道病例与拔牙等对颌骨有侵袭性的牙科治疗或局部感染相关。已知的风险因素包括恶性肿瘤、化疗、血管生成抑制剂、皮质类固醇治疗、放射治疗、口腔卫生不良、牙科治疗史等。在开始使用本药前，应确认患者口腔管理状况，必要时指导患者进行适当的牙科检查，并尽可能完成侵袭性牙科治疗。用药期间若需进行侵袭性牙科治疗，需考虑暂停使用本药。同时，应充分告知患者保持口腔清洁、定期进行牙科检查，就诊时告知牙科医生正在使用本药，尽量避免侵袭性牙科治疗，若发现异常应立即前往牙科或口腔外科就诊。[11.1.2 参照]
   • 有报道称使用双膦酸盐类药物的患者可能出现外耳道骨坏死，部分病例与耳部感染或外伤相关。若患者持续出现外耳炎、耳漏、耳痛等症状，应指导其前往耳鼻咽喉科就诊。[11.1.3 参照]
   • 长期使用双膦酸盐类药物的患者，可能在非创伤性或轻微外力作用下发生股骨转子下、近位股骨骨干、近位尺骨骨干等非典型骨折。有报道显示，在发生完全骨折前数周至数月，患者可能出现大腿部、腹股沟部、前臂等部位的前驱痛。若患者出现此类症状，应进行 X 线检查等，并采取适当措施。此外，需注意可能发生双侧骨折，若一侧发生非典型骨折，应对另一侧进行症状确认及 X 线检查等，谨慎观察。X 线检查可能会发现骨皮质增厚等特征性影像表现，若出现此类情况，应采取适当措施。[11.1.4 参照]
3. 药物保存：室温保存

五、不良反应

1. 过敏反应：可能出现皮疹、瘙痒、过敏性皮炎（频率不明）
2. 消化系统反应
   • 发生率 1% - 5%（含 5%）：胃、腹部不适感、腹痛、胃炎
   • 发生率 1% 以下：反流性食道炎、恶心（注）
   • 频率不明：呕吐（注）、腹泻、便秘、腹部膨满、消化不良、食欲不振、口内炎、口唇炎、口渴、牙龈痛、口腔感觉异常
3. 其他严重不良反应
   • 上部消化道障碍：可能出现十二指肠溃疡（0.4%）、胃溃疡（频率不明）等上部消化道障碍。[8.1、9.1.1 参照]
   • 颌骨坏死、颌骨骨髓炎（频率不明）[8.3 参照]
   • 外耳道骨坏死（频率不明）[8.4 参照]
   • 非典型骨折：可能出现股骨转子下、近位股骨骨干、近位尺骨骨干等部位的非典型骨折（频率不明）[8.5 参照]
   • 肝功能障碍、黄疸：可能出现伴有 AST、ALT 等升高的肝功能障碍、黄疸（频率不明）
   • 低钙血症：可能出现伴有痉挛、手足抽搐、麻木、意识障碍、QT 间期延长等的低钙血症（频率不明）[2.4、8.2、9.2.1 参照]
4. 其他不良反应

   系统	1% - 5%（含 5%）	1% 以下	频率不明
   血液	-	-	白细胞减少、红细胞减少、血小板减少、单核细胞增多
   肝脏	-	-	AST 升高、ALT 升高、γ-GTP 升高、胆红素升高、碱性磷酸酶升高、LDH 升高
   肾脏	-	-	BUN 升高、尿酸升高、肌酐升高
   肌肉骨骼系统	碱性磷酸酶减少	-	血中钙减少、CK 升高、肌肉骨骼痛（注）（关节痛、背部痛、肌肉痛、四肢痛、疼痛、骨痛等）
   精神神经系统	-	-	麻木、坐骨神经痛、头晕、头痛
   其他	-	-	胸痛、胆固醇升高、脱毛、膀胱炎、鼻窦炎、倦怠感（注）、血压升高、血中磷升高、血中磷减少、面部浮肿、发热（注）

六、药物相互作用

七、药理作用

1. 调整生物膜功能：无相关明确内容
2. 改善代谢异常：通过抑制破骨细胞的骨吸收功能，降低骨代谢周转，改善骨质疏松症患者的骨代谢异常状况
3. 调节血脂：无相关明确内容
4. 保护血管：无相关明确内容
5. 其他药理作用
   • 骨吸收抑制作用：在大鼠破骨细胞培养体系中，可抑制骨中 I 型胶原蛋白交联 C - 端肽的释放（体外实验）
   • 对骨质疏松症模型动物的作用
     • 在大鼠卵巢摘除模型中，可抑制尿中脱氧吡啶啉浓度的升高，抑制骨密度和骨强度的降低
     • 在猕猴卵巢摘除模型中，可抑制尿中 I 型胶原蛋白交联 N - 端肽及脱氧吡啶啉浓度的升高，抑制骨密度和骨强度的降低，且骨密度与骨强度呈正相关
     • 在大鼠类固醇诱导模型中，可抑制尿中脱氧吡啶啉浓度的升高，抑制骨密度和骨强度的降低
     • 在大鼠制动模型中，可抑制骨密度的降低
   • 对骨钙化的影响：在正常大鼠中，即使给予能增加骨量的 100 倍剂量，也未观察到钙化障碍；在大鼠和猕猴卵巢摘除模型中，未观察到类骨质宽度增加
   • 对骨折愈合的影响：在大鼠腓骨骨折模型中，虽延迟了骨痂的吸收，但未观察到骨强度降低

八、药代动力学

1. 吸收
   • 单次给药：对 6 例绝经后女性分别单次空腹口服 42mg 或 56mg 米诺膦酸水合物，其血浆中未变化体浓度参数及给药后 48 小时内尿中未变化体排泄率如下表所示。
     | 给药量 | Tmax (hr)|Cmax (ng/mL)|AUC 0-∞ (ng・hr/mL)|T 1/2 (hr)| 尿中排泄率 (%)|
     |----|----|----|----|----|----|
     |42mg|1.0±0.5|10.9901±2.8488|52.87±17.51|41.1±38.0|0.25±0.09|
     |56mg|0.9±0.6|15.4114±4.9493|69.33±21.12|34.3±8.7|0.27±0.17|
   • 进食影响：对 24 例绝经后女性单次口服 50mg 米诺膦酸水合物，与空腹给药相比，餐前 30 分钟给药的 Cmax 约为 0.6 倍，AUC 约为 0.4 倍，吸收明显降低。
     | 给药条件 | Tmax (hr)|Cmax (ng/mL)|AUC 0-∞ (ng・hr/mL)|T 1/2 (hr)|
     |----|----|----|----|----|
     | 空腹时 | 1.1±0.6|16.759±7.185|77.88±35.52|31.9±8.6|
     | 餐前 30 分钟 | 0.7±0.3|11.935±8.636|38.68±27.90|35.0±13.6|
   • 重复给药：对 12 例绝经后女性分别于餐前 30 分钟重复口服 42mg 或 56mg 米诺膦酸水合物（每 4 周 1 次，共 3 次），重复给药后的 Cmax 和 AUC 与给药首日相比，42mg 剂量组分别为 0.990 倍和 0.998 倍，56mg 剂量组分别为 0.962 倍和 0.863 倍，未出现明显蓄积。
2. 分布：在体外实验（超速离心法）中，当 14C - 米诺膦酸水合物的添加浓度为 5-500ng/mL 时，人血浆蛋白结合率为 61.2%-61.9%，在此浓度范围内基本保持恒定。
3. 代谢：在体外实验中，将米诺膦酸水合物在人肝和小肠微粒体中孵育，未检测到代谢物的生成；在 CYP 表达体系中，对人细胞色素 P450 的亚型（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 及 CYP3A4）几乎无抑制活性。
4. 排泄：对 6 例绝经后女性分别单次空腹口服 42mg 或 56mg 米诺膦酸水合物，给药后 48 小时内尿中未变化体排泄率分别为 0.25% 和 0.27%。

九、临床研究

1. 骨密度试验：在一项为期 52 周的针对退行期骨质疏松症患者的 Ⅱ/Ⅲ 期试验中，结果显示，米诺膦酸水合物 4 周 1 次 50mg 给药组与 1 日 1 次 1mg 给药组，从给药开始到最终评价时腰椎平均骨密度的变化率 ± 标准差分别为 6.461±3.6467% 和 6.730±3.9890%。经 Dunnett 型调整后，4 周 1 次 50mg 给药组与 1 日 1 次 1mg 给药组在最终评价时腰椎平均骨密度变化率的差异（差异的 95% 置信区间）为 - 0.269（-1.1093-0.5706），证实 4 周 1 次 50mg 给药的效果不劣于 1 日 1 次 1mg 给药。此外，两组的骨代谢标志物（尿中 I 型胶原蛋白交联 N - 端肽：尿 NTX、血清骨型碱性磷酸酶）均有所降低，且变化趋势基本相似。

十、包装规格

十一、生产信息

生产企业：小野薬品工業株式会社

企业地址：大阪市中央区久太郎町 1 丁目 8 番 2 号